Ensuring multiomics data reproducibility for artificial intelligence with reference materials as a common calibrator
Nature Biotechnology · Comment · DOI: 10.1038/s41587-026-03267-1
一句话概括：把仪器原始响应当作“浓度”来用，是三十年来多组学数据不可复现的根源。本文代表 MAQC 学会呼吁：每批样本共测社区公认的标准参考物质，以“样本/参考”比值（SRR）报告数据——从测量源头锚定可比性，让多组学数据真正“AI-ready”。 |
文献类型 |
Comment（评论），MAQC 学会集体倡议，18 位作者联署 |
通讯作者 |
Leming Shi（石乐明）、Yuanting Zheng（郑媛婷）——复旦大学 / 国际人类表型组研究院，MAQC Quartet 与 Plasmix 项目共同负责人 |
作者阵容 |
横跨学界、工业界与监管机构：复旦大学、JMP/SAS、利莫瑞克大学、中国计量科学研究院、FDA、Weill Cornell 医学院、国家临床检验中心（北京）等 |
期刊/ DOI |
Nature Biotechnology · 10.1038/s41587-026-03267-1 · 2026 年在线发表 |
为什么值得关注
多组学+ 系统生物学 + AI/ML 的融合正在催生“虚拟细胞”、个体化预测模型等颠覆性工具，但这些模型的天花板不在算法，而在训练数据的质量。近期的基准测试显示，多个最先进的深度学习扰动预测模型，竟然还不能稳定地超过简单的线性基线——问题出在数据标准上。
英国生物银行（UK Biobank）、美国 All of Us、复旦大学泰州健康科学研究院的中国泰州队列、中国卡罗琳生物银行（China Kadoorie Biobank）……百万级人群的多组学数据正在海量产出，AI 驱动的研究将跨队列、跨平台地整合这些数据。然而，批次效应、平台差异等技术变异会被 AI/ML 模型当作“生物学信号”学走，成为下游虚假推断的来源——一个正在成形的“AI 驱动生物医学可复现性危机”。
更现实的矛盾在商业平台之间：Alamar NULISA、Illumina IPP、Olink Explore HT 等血浆蛋白组平台各自依赖私有参考来改进批间重复性，但私有参考不是社区标准，会把用户锁死在厂商专属生态里，阻碍跨技术互通。
病根：仪器响应≠ 浓度
传统单分析物测量靠标准曲线换算浓度，但组学研究动辄同时测量数千到数百万个分析物（基因、转录本、蛋白、代谢物），逐一建立校准曲线既无标准品可用，成本上也不可行。于是从1996 年（DNA 微阵列时代）起，领域内形成了一个“务实但缺陷深重”的捷径：直接把原始仪器响应当作浓度的替代物。
同一个浓度C，在不同批次/平台灵敏度 f 下产生不同的仪器响应 I： |
后果是：同一份样本在不同批次里给出不同的数值，样本可能在PCA 图上按“批次”聚类而不是按“生物学”聚类；批次效应的幅度通常远大于真实而微弱的生物信号（如用药响应者与无响应者之间的差异），且常与生物信号混杂——批间差异被误读为生物学发现，或“校正”算法把真信号连同噪声一起抹掉。
Fig. 1a | 现状。当前组学实践误将仪器响应作为浓度的替代物。由于仪器灵敏度随批次、实验室、平台而变，同一浓度在不同条件下产生不同数值响应（I = f × C，f₁ ≠ f₂），样本可能按批次而非生物学聚类，损害下游解释、AI/ML 建模、临床转化与精准医疗。 |
一个悖论困扰了领域三十年：单批次内的数据看起来“质量很高”，一旦跨批次比较就面目全非。数百种批次效应校正算法相继发表、部分被广泛使用，但没有一种算法能够找回从来就不曾可比的信息。即使算法没有与生物信号混杂，深度学习模型仍能把批次效应识别出来并当作有生物学意义的特征。 |
药方：参考物质这把“共同的尺子”
参考物质具备均一性、稳定性、准确性、可溯源性、低成本、供应充足等特质，本就是测量系统校准与质控的常规工具。本文的核心主张是：在每一批实验中，让共同参考物质R 与研究样本 S 同批共测（通常以随机化技术重复的形式），然后以“样本对参考的比值”（Sample-to-Reference Ratio, SRR）报告每个分析物：
IS1 / IR1 = (f₁ × CS) / (f₁ × CR) = CS / CR |
这一转换的意义在于：生物学结构更有可能在下游分析中压过批次结构。对AI/ML 应用而言尤为关键——技术伪迹会被模型当作生物信号学习，而 SRR 从源头改善跨批次、跨实验室、跨平台、跨时间的数据可比性，为大规模数据整合提供物理锚点。作者强调，这不是又一种计算批次校正算法，而是测量基础设施层面的治理：基于参考物质的物理锚定（SRR）与计算批次校正互为补充——前者从源头改善可比性，后者处理残留的批次结构。
Fig. 1b | 解法。提议的实践：共同参考物质与研究样本在每批中共测（通常为随机化的技术重复，约4 个/批）。将每个分析物表达为样本对参考的比值（SRR），消去批次共享的灵敏度项，把测量锚定到共同标尺上——共享参考抵消批次效应，数据跨批次、实验室、平台和时间更可比，AI/ML 模型更稳健，临床转化加速，精准医疗得以落地。 |
SRR 不挑平台、不限基质。Quartet 多组学研究已在液相色谱-串联质谱的蛋白组和代谢组中证明：共测共同参考的比值化分析改善了跨批次、跨实验室、跨平台和跨组学类型的可比性。任何合适的参考物质都可以推广，包括 NIST 的参考物质、Quartet、Plasmix 或未来的社区标准。新兴技术（单细胞、时空组学、低投入组学）也应主动设计匹配的参考样本或合成 spike-in，在其独特约束下实现比值化校准。
还有一条升级路径。如果社区共同把某一常用参考物质中各分析物的绝对浓度表征清楚，那么研究样本的绝对浓度原则上可由SRR 值 × 参考物质中该分析物的校准浓度推算出来。这是一次性的集体投入，各实验室从此不必对每个样本的每个分析物做昂贵的 SI 可溯源测量——分摊表征成本，今天就能低成本落地 SRR，近期可升级到绝对定量。
参考物质资源 |
基质/ 形态 |
适用场景 |
Quartet 多组学参考物质 |
细胞系 |
血液来源细胞与培养细胞研究的多组学应用 |
NIST 参考物质（美国国家标准与技术研究院） |
血浆、肝组织等 |
血浆代谢组学/蛋白质组学、肝脏蛋白质组学的共测校准 |
Plasmix 系列参考物质 |
血浆 |
血浆多组学（MAQC 开发） |
未来社区标准（待开发） |
组织、尿液、脑脊液、粪便等 |
急需社区协作创建合适基质匹配的参考物质 |
诚实的局限声明（作者明确列出）：参考物质中缺失的分析物无法比值化；基质不匹配与可交换性问题可能持续；分析前变异（采样、储存）只有在参考物质从始至终同样处理时才被校正；低丰度分析物的响应可能被噪声主导；非线性响应会破坏乘法模型。背景信号高或分析物特异性强的平台上，比值可能放大噪声、压缩比值动态范围，需要额外的背景校正——但共测参考物质对估计批次参数始终是必需的。 |
行动呼吁：从资助机构到厂商的全链条改革
文章代表MAQC 学会向生态系统的每一环发出具体号召：
对象 |
应该做什么 |
资助机构 |
把“共测参考样本”作为资助组学研究的默认要求（共测成本远低于不可复现研究的代价）；资助缺口基质参考物质的开发与计量学表征 |
期刊 |
要求作者说明是否共测了合适的参考物质；缺失者须给出科学理由；数据deposit 必须包含参考物质原始数据，支持独立 SRR 计算 |
监管机构 |
更新指南，鼓励基于参考的校准用于组学监管申报（尤其纵向、多中心、诊断开发场景）；考虑对依赖组学终点的关键临床研究要求SRR 报告（FDA 自 MAQC 创立以来持续参与，应转化为政策） |
技术厂商 |
用社区共享参考物质校准仪器；将SRR 作为与原始响应并列的主要输出；采纳平台与组学无关的信噪比指标作为产品质量的客观度量；培训用户；与第三方参考物质提供方合作而非延续私有孤岛 |
机构与实验室 |
将SRR 报告写为标准操作规程；参加能力验证项目；每批至少 3 个参考物质技术重复以估计批内变异；主任应为参考物质采购与共测配置专项资源 |
大型队列与联盟 |
从研究设计之初就纳入参考物质共测；要求厂商证明其产品跨场景的重复性与高信噪比 |
教育与培训 |
让下一代生物医学研究者接受测量科学基本功训练；单细胞、空间、宏基因组等新技术应把基质匹配参考物质与SRR 方案作为方法开发的内置部分，而非事后补救 |
总结与启示
Fig. 1 | 全景。多组学数据不可复现的根源与参考物质作为共同标尺的作用。a：现状——原始仪器响应被误用为浓度替代物，批次效应压过生物学信号；b：解法——每批共测共同参考物质，以 SRR 消去批次共享灵敏度项，数据锚定于共同标尺，支撑稳健的 AI/ML 建模与精准医疗。PC：主成分；RM：参考物质。 |
这不是一篇数据论文，而是一份由学界、工业界与监管机构共同署名的“测量基础设施改革倡议”。它的锋利之处在于把大家习以为常三十年的操作——直接拿仪器响应值做下游分析——定义为问题的根源而非背景噪声，并给出了一个今天就能执行、成本可控、且预留了绝对定量升级路径的方案。
对国内研究者而言，这篇评论的参考意义是双重的：一方面，Quartet 与 Plasmix 参考物质体系正是由复旦团队领衔的 MAQC 项目开发，SRR 报告范式在国内多中心队列与诊断开发中已具备落地条件；另一方面，随着 FDA 等监管机构可能将参考物质共测写入申报要求，出海的组学产品与临床研究需要提前布局。
记住一句话：可复现性不是奢侈品，而是科学完整性的根基。与其“用一把长短不明的尺子”（或者根本没有尺子）去测量，不如共建一把公认的标尺——在 AI-组学时代，这把尺子就叫“参考物质”。 |
论文信息
Title |
Ensuring multiomics data reproducibility for artificial intelligence with reference materials as a common calibrator |
Journal |
Nature Biotechnology |
Type / Year |
Comment · 2026（在线发表） |
DOI |
10.1038/s41587-026-03267-1 |
Correspondence |
lemingshi@fudan.edu.cn; zhengyuanting@fudan.edu.cn |
关键引用 |
Zheng, Y. et al. Nat. Biotechnol. 42, 1133–1149 (2024)（Quartet）；Yu, Y. et al. Nat. Biotechnol. 42, 1118–1132 (2024)（SRR 与信噪比指标） |