信使RNA（mRNA）的降解速率是决定基因翻译效率和蛋白质产量的关键因素。近年来研究发现，tRNA不仅参与翻译过程，还能通过调控mRNA降解影响基因表达。其中，CCR4-NOT复合物在核糖体上促进mRNA降解，但tRNA在此过程中的具体作用机制尚不明确。本研究通过选择性核糖体分析与结构生物学手段，揭示了特定tRNA如何在哺乳动物细胞中招募CCR4-NOT复合物，进而调控mRNA稳定性。
2024年11月，美国德州大学西南医学中心Joshua T. Mendell教授团队在Science期刊发表题为《Specific tRNAs promote mRNA decay by recruiting the CCR4-NOT complex to translating ribosomes》的研究论文，系统阐明了tRNA通过与核糖体CNOT3亚基相互作用，调控mRNA稳定性和翻译的新机制。
P位tRNA调控CNOT3招募的关键机制
CCR4-NOT复合物是哺乳动物细胞中调控mRNA稳态的核心因子，主要通过加速mRNA脱腺苷化和降解来抑制翻译。研究发现，在哺乳动物细胞中，P位（肽酰-tRNA结合位点）上的特定精氨酸密码子（如CGG、CGA和AGG）可作为CNOT3招募的主要信号。这些密码子对应的tRNA通过其D臂与CNOT3形成氢键，稳定CNOT3在核糖体上的结合，该机制被命名为“P位tRNA介导的mRNA降解”（PTMD）。
此外，编码赖氨酸和苯丙氨酸的tRNA由于其D环结构与CNOT3存在空间排斥，无法有效招募CNOT3。这表明tRNA的序列与结构特征直接决定了其是否能触发mRNA降解。
tRNA与CNOT3相互作用的结构基础
通过冷冻电镜解析CNOT3与核糖体的结合结构发现，当P位tRNA携带特定精氨酸密码子时，其D环上的U13:A22:A46三联碱基与CNOT3形成稳定的氢键网络，这是CNOT3有效招募的关键。而某些tRNA因D环含有额外核苷酸，会与CNOT3产生空间位阻，阻碍其结合。
结构分析进一步显示，CNOT3的N端三螺旋结构域通过与P位tRNA的D环、D茎及反密码子茎相互作用，稳定定位于核糖体E位。上述结果表明，P位tRNA的身份直接决定CNOT3的结合能力，进而影响mRNA的命运。
PTMD机制的生物学意义
对线粒体功能的调控
富含CGG、CGA和AGG密码子的mRNA（如线粒体核糖体蛋白编码基因）在CNOT3缺失细胞中显著稳定，说明CNOT3在维持线粒体mRNA稳态中发挥重要作用。CNOT3缺失还导致线粒体翻译增强和质量上升，可能干扰细胞代谢与能量平衡。
mRNA翻译和降解的动态调控
慢解码是PTMD发生的前提条件。当核糖体A位和E位空置时，CNOT3可进入E位并“探测”P位tRNA。若该tRNA具备特定结构特征（如U13:A22:A46三联碱基），则CNOT3稳定结合，启动mRNA降解程序。
结论与展望
该研究揭示了tRNA在mRNA降解中的新功能——通过直接招募CCR4-NOT复合物调控mRNA稳定性，突破了传统认为tRNA仅参与翻译解码的认知，提出“P位tRNA介导的mRNA降解”（PTMD）新机制。这一发现为理解基因表达调控提供了全新视角，未来有望在疾病状态下探索PTMD的病理作用，为治疗干预提供潜在靶点。
[1] Parker, R. mRNA decay: Understanding mRNA stability in mammalian cells. Cell 2019, 178, 1066-1072.
[2] Coller, J. Roles of the poly(A) tail in regulation of gene expression. Nat Rev Genet 2018, 19, 146-160.