【兽药手册第10版】警惕肾&耳毒性！阿米卡星用药安全手册，兽医必看！

虽然美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准将阿米卡星用于犬的注射给药，但在大多数动物物种中，当担心其他氨基糖苷类药物的不良反应时，它常被用于治疗严重的革兰氏阴性菌和葡萄球菌感染。由于氨基糖苷类药物本身具有毒性且应通过注射途径给药，其使用应限于治疗严重感染，即已证实对其他毒性较小的抗生素不敏感，或者在临床情况要求在培养及药敏结果报告之前立即对疑似革兰氏阴性菌感染进行治疗的情况。

人们普遍认为，对于大多数患者（哺乳动物），氨基糖苷类药物应每日给药一次。这种给药方案可产生更高的血药峰浓度，从而更有效地杀灭细菌。因为氨基糖苷类药物具有抗生素后效应，即使在抗生素浓度低于最低抑菌浓度（MIC）时，存活的敏感细菌通常也不会快速繁殖。抗生素浓度较低的时段也可能降低可能出现的“适应性耐药”（即细菌在持续接触药物的情况下摄取的药物量减少）情况。

阿米卡星还用于局部治疗犬的外耳道炎——通常与乙二胺四乙酸-曲拉通（EDTA-Triz）联合使用，并且可浸渍于一些材料（如聚甲基丙烯酸甲酯珠、凝胶）中用于局部感染的治疗，特别是与植入物相关的手术部位感染。

世界卫生组织（WHO）已将阿米卡星指定为对人类医学至关重要的高优先级抗菌药物。

与其他氨基糖苷类抗生素类似，阿米卡星通过不可逆地结合到细菌的30S核糖体亚基上，从而抑制蛋白质合成来对敏感细菌发挥作用。阿米卡星被认为是一种杀菌性的、浓度依赖性抗生素。

阿米卡星的抗菌谱包括对许多需氧革兰氏阴性菌和一些需氧革兰氏阳性菌的抗菌作用，包括大肠杆菌以及大多数克雷伯氏菌属、变形杆菌属、假单胞菌属、沙门氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、志贺氏菌属、支原体属和葡萄球菌属的菌种。对庆大霉素耐药的几种铜绿假单胞菌、变形杆菌属和沙雷氏菌属菌株可被阿米卡星杀灭。阿米卡星对厌氧菌、病毒、真菌和原生动物无效。

在一项针对犬大肠杆菌分离株的体外研究中，阿米卡星与头孢他啶、阿莫西林/克拉维酸联合使用时显示出相加或协同的抗菌活性，但与恩诺沙星或马波沙星联合使用时则未显示出这种协同作用。

氨基糖苷类药物的抗菌活性在碱性环境中会增强，但会因脓液或有机碎屑的存在而受到抑制。

与其他氨基糖苷类药物一样，阿米卡星经口服、皮肤给药、宫内给药或膀胱冲洗时不会被明显吸收，但在手术过程中的冲洗或区域肢体灌注时会被吸收。关于从浸渍珠中全身吸收阿米卡星的情况尚未有描述；在犬皮下植入阿米卡星浸渍的葡萄糖交联凝胶24小时后，血浆中阿米卡星浓度无法检测到，但在犬的聚甲基丙烯酸甲酯珠中的庆大霉素以及山羊的硫酸钙珠中的庆大霉素的全身吸收量极少。在犬和猫肌肉注射后，30至60分钟达到血药峰浓度。皮下注射与肌肉注射相比，血药峰浓度出现时间稍有延迟且变异性更大。血管外注射（肌肉注射或皮下注射）的生物利用度大于90%。

吸收后，氨基糖苷类药物主要分布于细胞外液，也存在于腹水、胸水、心包液、腹膜液、滑液和脓液中；在痰液、支气管分泌物和胆汁中含量较高。氨基糖苷类药物与血浆蛋白的结合率极低（即低于20%）。氨基糖苷类药物不易穿过血脑屏障，也不能穿透眼组织。脑脊液中的浓度难以预测，其范围为血清浓度的0%至50%。经注射给药后，在骨、心脏、胆囊和肺组织中可达到治疗浓度。在动物中，前列腺内的药物浓度尚未得到充分评估，但在人类中，当不能使用氟喹诺酮类药物时，阿米卡星已被证明可有效治疗慢性细菌性前列腺炎。氨基糖苷类药物往往会在某些组织（如内耳、肾脏）中蓄积，这是导致这些组织出现毒性反应的原因之一。据报道，成年猫和狗的分布容积为0.15至0.3升/千克，马的分布容积为0.26至0.58升/千克。由于幼龄动物和新生动物的细胞外液比例较高，它们的分布容积可能会大得多。氨基糖苷类药物可穿过胎盘；胎儿体内的药物浓度为母体血清浓度的15%至50%。

注射给药后，氨基糖苷类药物几乎完全通过肾小球滤过进行消除。据报道，阿米卡星在犬和猫中的消除半衰期约为0.5至2小时。肾功能减退的患者其半衰期可能会显著延长。在肾功能正常的人类中，氨基糖苷类抗生素的消除速率可能存在很大差异。

对氨基糖苷类药物过敏的动物禁用此类药物。通常，这些药物是治疗严重革兰氏阴性菌感染或多重耐药葡萄球菌感染的唯一有效药物；因此，其使用并非绝对禁忌。然而，对于已有肾脏疾病的动物，使用这些药物时应极为谨慎；应根据需要同时进行监测并调整给药间隔。产生毒性的其他风险因素包括动物年龄（新生动物和老年动物）、发热、败血症和脱水。

氨基糖苷类药物可导致不可逆的耳毒性，因此应谨慎使用，尤其在工作犬和导盲犬中，并且在无法确认鼓膜是否完整的情况下治疗中耳炎时应避免使用。阿米卡星被认为比庆大霉素或链霉素的耳毒性小。

由于氨基糖苷类药物具有神经肌肉阻滞作用，对于患有神经肌肉疾病（如重症肌无力）的动物应谨慎使用。

灵缇犬可能需要减少氨基糖苷类药物的剂量，因为它们的分布容积明显较低。

氨基糖苷类药物主要通过肾脏机制消除，在新生动物或老年动物中应谨慎使用；可考虑定期进行治疗药物监测和血清生化检查，并根据需要调整剂量。

氨基糖苷类药物可具有肾毒性和耳毒性。肾毒性（即肾小管坏死）的机制尚未完全明确，但可能与干扰近端肾小管细胞溶酶体中的磷脂代谢有关，从而导致蛋白水解酶泄漏到细胞质中。肾毒性的风险随着治疗时间的延长而增加，且主要与阿米卡星在肾小管细胞内的蓄积有关，相较于高剂量且给药间隔较长（即每24小时一次）的情况，反复使用较低剂量时更易发生这种蓄积。肾毒性通常表现为非少尿型肾衰竭，血清尿素氮（BUN）和肌酐升高，尿比重和肌酐清除率降低。可能会出现蛋白尿和异常尿沉渣（如管型、肾小管细胞、糖尿）。停药后，肾毒性通常是可逆的。尽管阿米卡星比其他氨基糖苷类药物的肾毒性小，但肾毒性的发生率尚未得到充分描述，因此仍需谨慎并进行监测。

耳毒性（即第八对脑神经毒性）可表现为听力丧失和/或前庭临床症状（如眼球震颤、头倾斜），且可能是不可逆的。使用链霉素、庆大霉素或妥布霉素时，更常出现前庭临床症状。使用阿米卡星或新霉素时，更常出现听力丧失。然而，使用这些药物中的任何一种都可能出现听力丧失或前庭临床症状。猫显然对氨基糖苷类药物的前庭效应更为敏感。

氨基糖苷类药物还可导致神经肌肉阻滞、注射部位面部水肿、疼痛和炎症、周围神经病变以及过敏反应。极少数情况下，有胃肠道临床症状以及血液学和肝脏方面影响的报道。

氨基糖苷类药物可穿过胎盘，虽然这种情况很少见，但可能会导致胎儿出现第八对脑神经毒性或肾毒性。在胎鼠中已出现过肾毒性。由于该药物应仅用于治疗严重感染，因此治疗的益处可能超过潜在风险。没有证据表明阿米卡星会损害生育能力；阿米卡星似乎不会影响精子质量，然而，宫内灌注液中的防腐剂可能会损害精子的活力。

氨基糖苷类药物会随乳汁排泄。虽然幼畜通过乳汁摄入阿米卡星有可能改变胃肠道微生物群并导致腹泻，但乳汁中低水平的阿米卡星不太可能引起重大担忧。

在不慎过量用药的情况下，推荐以下两种治疗方法：

1)血液透析，它在降低血清药物浓度方面是有效的，但对大多数兽医患者来说并非可行的选择。

2)腹膜透析，它也能降低血清药物浓度，但效果要差得多。与妥布霉素或庆大霉素相比，阿米卡星受这种方法的影响较小，并且据推测其血清浓度的降低幅度也会最小化。

以下是在使用阿米卡星的人类或动物中已报告或理论上存在的药物相互作用情况，这些情况在兽医患者中可能具有重要意义。除非另有说明，联合使用不一定是禁忌的，但要权衡潜在风险，并在适当情况下进行额外监测。

■全身麻醉药（如异氟烷、氯胺酮、丙泊酚）：与全身麻醉药同时使用可能会增强神经肌肉阻滞作用。

■头孢菌素类：氨基糖苷类与头孢菌素类同时使用存在一定争议。头孢菌素类与氨基糖苷类同时使用时，有可能会增加肾毒性，但这种相互作用仅在头孢利啶和头孢噻吩（这两种药物均已不再上市）中有详细记载。潜在的协同效应7可能会超过这些不太可能出现的风险；然而，第三代或第四代头孢菌素与阿米卡星同时使用，会导致对革兰氏阴性菌抗菌谱的大量且通常是不必要的重复覆盖。

■袢利尿剂（如呋塞米、托拉塞米）：与袢利尿剂同时使用可能会增加氨基糖苷类药物的肾毒性或耳毒性风险。

■渗透性利尿剂（如甘露醇）：与渗透性利尿剂同时使用可能会增加氨基糖苷类药物的肾毒性或耳毒性潜力。

■全身性镁剂（如硫酸镁）：同时使用可能会增加神经肌肉阻滞的风险。

■其他肾毒性药物（如两性霉素B、顺铂、多粘菌素B、万古霉素）：增加肾毒性风险的可能性。

■神经肌肉阻滞剂（如阿曲库铵、泮库溴铵）：与神经肌肉阻滞剂同时使用可能会增强神经肌肉阻滞作用。

■非甾体抗炎药（如卡洛芬、非罗考昔、氟尼辛、美洛昔康、保泰松、罗贝考昔）：增加肾毒性的风险。

■青霉素类：对某些细菌可能具有协同作用；在体外（不要混合在一起）和体内（肾衰竭患者）存在使氨基糖苷类药物发生物理性失活的一定可能性。

敏感感染及经验性治疗（超说明书用药）：每日一次，按15-30毫克/千克的剂量静脉注射、肌肉注射或皮下注射。败血症患者可开始时按每日一次、20-30毫克/千克的剂量静脉注射。注意：如有可能，应根据肾功能和血清阿米卡星浓度来调整剂量。当肾功能显著下降（如，国际肾病研究协会分期为II期或III期）且无法使用肾毒性更小的药物时，剂量保持不变，但给药间隔应延长。

敏感感染及经验性治疗（超说明书用药）：每日一次，按10-15毫克/千克的剂量静脉注射、肌肉注射或皮下注射。败血症患者可开始时按每日一次、20毫克/千克的剂量静脉注射。注意：如有可能，应根据肾功能和血清药物浓度来调整剂量。当肾功能显著下降（例如，国际肾病研究协会分期为II期或III期）且无法使用肾毒性更小的药物时，剂量保持不变，但给药间隔应延长。

敏感感染：

a)每12小时按15毫克/千克的剂量肌肉注射或皮下注射。

b)对庆大霉素耐药的革兰氏阴性菌感染：稀释市售溶液，按15-20毫克/千克（0.015-0.02毫克/克）的剂量每日肌肉注射一次或两次。

c)鸡的静脉区域肢体灌注（IVRLP）给药：根据一份病例报告：通过跖内侧静脉，注入5.3毫克/千克的（药物）及1.3毫克/千克的氟尼辛，同时扎止血带15分钟。

d)鹦鹉类的分枝杆菌感染：每日两次，每次按15毫克/千克的剂量给药（给药途径未明确，推测为肌肉注射）。

革兰氏阴性呼吸道疾病：每3至10天按3.5毫克/千克的剂量进行肌肉注射、皮下注射或通过肺导管给药，持续30天。

蛇类：

a)首剂按5毫克/千克的剂量肌肉注射（在前半身部位），然后每72小时按2.5毫克/千克的剂量肌肉注射，进行7至9次治疗。常用于呼吸道感染。对于短尾蟒应使用较低剂量。

b)地鼠蛇：在一项研究中，首剂按5毫克/千克的剂量肌肉注射，然后每72小时按2.5毫克/千克的剂量肌肉注射。家蛇处于其偏好的最佳环境温度范围的上限。

a)细菌性龟壳疾病：水龟每日按10毫克/千克的剂量给药（给药途径未明确，假定为肌肉注射），陆龟和海龟每隔一日给药一次，持续7至10天。通常与一种β-内酰胺类抗生素联合使用。建议开始治疗时先注射20毫升/千克的补液。尽可能维持水合状态并监测尿酸水平。

b)地鼠龟：在30°C（86°F）的环境下，每48小时按5毫克/千克的剂量肌肉注射。

c)鳄目动物：每72至96小时按2.25毫克/千克的剂量肌肉注射。

兔子（超说明书用药）：

a)每日剂量为8-16毫克/千克，可皮下注射、肌肉注射或静脉注射（可分成每8-24小时给药一次）。如果每日给药一次，可能会提高疗效并降低毒性。若采用静脉注射，需将药品稀释到每千克4毫升的生理盐水中，并在20分钟内完成注射。

b)每8-24小时分次给药，每次剂量为5-10毫克/千克，可皮下注射、肌肉注射或静脉注射。

豚鼠（超说明书用药）：每8至24小时分次给药，每次按10-15毫克/千克的剂量进行皮下注射、肌肉注射或静脉注射。

龙猫（超说明书用药）：

a)每8至24小时分次给药，每次按10-15毫克/千克的剂量进行皮下注射、肌肉注射或静脉注射。

b)每8至12小时按2-5毫克/千克的剂量进行皮下注射、肌肉注射。

仓鼠、大鼠、小鼠（超说明书用药）：每12小时（每日两次）按10毫克/千克的剂量皮下注射或肌肉注射。

草原犬鼠（超说明书用药）：每12小时（每日两次）按5毫克/千克的剂量皮下注射或肌肉注射。

敏感感染（超说明书用药）：

a)每日一次，按8-16毫克/千克的剂量肌肉注射或静脉注射。

b)每日剂量为8-16毫克/千克，皮下注射、肌肉注射或静脉注射，每8至24小时分次给药。