持续工艺确认是药品商业化生产阶段保障质量稳定的关键环节，对确保人民用药安全具有重要意义。本文结合国内制药企业在实施持续工艺确认过程中存在的共性问题，参考国内外相关法规与指南，提出系统性改进建议，为制药企业提升工艺控制水平提供专业参考。
我国制药企业执行持续工艺确认的现状
在《药品生产质量管理规范》确认与验证附录实施前，国内多数企业采用定期再验证或回顾性验证方式。自2015年原国家食品药品监督管理总局发布《确认与验证》附录以来，明确要求开展持续工艺确认，强调通过监控和趋势分析确保工艺与产品质量始终处于受控状态。欧盟GMP附录15亦于2015年明确不再接受“回顾性验证”，全面推行持续工艺确认方法。近年来，在GMP检查中，部分企业因未有效实施持续工艺确认被列入缺陷项。目前，由于缺乏具体指导文件，多数企业仍对如何科学开展该项工作存在困惑。
我国制药企业持续工艺确认存在的问题
2019年7月至2022年7月对60家大中型制药企业的调查显示，企业在数据收集体系、取样监测计划、判异原则设定、数据分析策略及报告周期等方面存在显著问题：
表1 我国制药企业执行持续工艺确认存在问题调查
存在问题分析及改进建议
持续工艺确认旨在通过对生产过程数据的动态监测与统计分析，及时识别异常趋势并采取纠正预防措施，实现工艺的持续受控与优化。以下针对主要问题提出改进方向。
建立数据收集体系
问题分析：部分企业难以确定应重点监测的数据类型，根源在于对产品和工艺理解不足。
改进建议：应基于研发和首次工艺验证阶段积累的知识，聚焦关键质量属性（CQAs）、关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs）进行数据采集。FDA推荐采用“质量度量”方法，建立涵盖指标类（如含量、纯度）和参数类（如温度、压力）的多维度监控体系，确保数据具备可追溯性、易读性、即时性、原始性和准确性（ALCOA原则）。
取样及监测计划
问题分析：多数企业未基于风险评估制定取样频率，也未根据工艺表现进行动态调整，反映出风险意识薄弱和对监测目的理解不深。
改进建议：监测范围和频率应基于产品知识与工艺理解，结合风险程度制定。新产品初期应保持高频率监测，待工艺稳定后可适当降低；发现异常趋势时应及时提高频次以增强检测能力。鼓励采用过程分析技术（PAT），如在线残氧检测，实现实时监控与自动剔除不合格品。同时，推进关键参数自动化控制，提升工艺稳定性。
监测数据的判异原则
问题分析：部分企业将判异标准简单等同于内控标准超标，无法提前预警趋势性偏差，导致纠偏滞后。
改进建议：应区分超标结果（OOS）、超趋势结果（OOT）和超出行动限等情况，合理应用统计工具进行趋势识别。对于关键质量属性（如含量），可采用趋势图、控制图（SPC）或过程能力分析。若使用控制图，可根据工艺特点选择适用的判异规则，例如单点超限或连续9点位于中心线同侧，作为异常信号触发调查与干预。
建立质量数据分析控制策略
问题分析：存在数据可靠性问题，包括数据篡改、不可溯源及电子数据管理缺陷；统计工具应用不当影响异常识别效率。
改进建议：无论人工或电子记录，均须确保数据符合ALCOA原则。统计分析的前提包括：方法可靠、仪器校准、人员培训到位。应根据风险等级选择合适的统计工具，如：
- 工序能力指数（Cpk）评估工艺控制能力；
- 统计过程控制图（SPC）实时监控生产状态；
- 方差分析或t检验用于变更前后对比；
- 回归分析预测产品稳定性。
以某制剂“含量”为例，通过Minitab软件生成I-MR控制图等六合图，可综合判断过程稳定性与能力。当出现连续9点位于中心线同侧（红色报警），经调查发现系检测方法由生物效价法改为HPLC所致，提示需持续观察趋势并适时修订内控标准。分析显示Cp=1.45、Cpk=1.06，合格率约99.87%，满足3σ控制要求，表明工艺整体稳定。
图1 含量分析六合图
表2 联合应用Cp与Cpk所代表的合格品率（%）
持续工艺确认数据回顾分析与报告
问题分析：部分企业采取年度回顾模式，难以及时捕捉工艺变化趋势。
改进建议：应回顾分析周期应基于产品风险和工艺成熟度灵活设定。新产品或工艺复杂产品宜缩短回顾周期（如季度或半年），积累足够数据后可延长至年度。回顾内容应包括工艺运行状况、异常事件分析、纠正措施效果评估，并提出下一阶段改进建议，形成闭环管理。
对执行持续工艺确认的建议
对我国制药企业的建议
3.1.1 建立基于风险管理的工艺验证体系
企业应将质量风险管理贯穿持续工艺确认全过程，强化统计工具应用，引入PAT等先进技术，实现数据驱动的质量控制，提前识别潜在风险，保障工艺长期稳定。
3.1.2 加强知识管理
注重从研发到商业化生产阶段的知识传递，将持续工艺确认中获取的数据与经验纳入产品档案，不断完善对产品和工艺的理解，支持科学决策。
3.1.3 严格变更管控
构建以质量风险为核心的变更管理体系，严格执行我国上市后变更管理规定，参照ICH Q12指南要求，推动基于质量源于设计（QbD）理念的批准后变更管理方案（PACMP），确保变更可控、知识连续。
为药品监管决策提供参考
建议结合国情制定科学、系统、与国际接轨的持续工艺确认指南，引导企业提升认知与执行力，推动我国药品质量管理水平整体升级。
结语
本研究系统梳理了我国制药企业持续工艺确认中的突出问题，并提出针对性改进路径。新法规的有效落地需要监管机构与企业的协同努力。建议企业借鉴国际先进经验，组建专业团队，开展内部培训，逐步建立科学、合规、高效的持续工艺确认体系，全面提升药品质量保障能力。
撰稿人 | 贾欣秒、赵建强、李红秀
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发