GalNAc-LNP偶联药物是新一代小核酸递送平台，它把肝细胞靶向的GalNAc配体与脂质纳米颗粒（LNP）整合成“一步法”可制备的复合纳米粒，兼顾了GalNAc的高组织特异性与LNP的高内涵体逃逸能力，被视为弥补“纯GalNAc偶联物内涵体逃逸率不足”和“传统LNP脱靶/过敏风险”两大短板的重要技术路线。

1. 结构特征与制备

GalNAc部分：通常采用三价或四价N-乙酰半乳糖胺簇，通过20 Å左右的最优间距与ASGPR亚基多价结合，亲和力比单价提高约100倍

LNP部分：沿用临床验证的ionizable脂质（如MC3、DODAP、DLin-MC3-DMA等），粒径控制在50–70 nm，以保证被动肝富集（EPR）和主动受体识别双重效应

2.作用机制——“双钥匙”递送

肝实质细胞靶向：GalNAc与肝细胞表面高表达的ASGPR结合，触发网格蛋白介导的内吞；ASGPR 15 min内可循环至膜面，实现多次“再捕获”，提高药物富集度。

内涵体逃逸：LNP在内涵体酸性环境中质子化，与阴离子脂质形成“阳离子-离子对”，破坏膜结构，促使siRNA/ASO逃逸入胞质，弥补纯GalNAc偶联物<1%逃逸率的缺陷。

药效放大：GalNAc-LNP在肝细胞内的暴露量可比纯GalNAc偶联物提高多倍。

3.平台优势（对比传统LNP或纯GalNAc）

GalNAc-LNP 相当于给传统 LNP 加装“糖靶向弹头”，既补上了“LDLR 依赖”短板，又保留了载体的大载荷能力；与纯 GalNAc 相比，它突破了“只能递小核酸”的局限，为肝靶向 mRNA、基因编辑等重型核酸药物提供了“低剂量、非 LDLR 依赖、可静脉也可探索皮下”的新平台，但在工艺复杂度与产业成熟度上仍落后已商业化的纯 GalNAc 系统。

4. 文献支持

2023年Verve Therapeutics在Nature Communications上发表文献“GalNAc-Lipid nanoparticles enable non-LDLR dependent hepatic delivery of a CRISPR base editing therapy”经结构引导设计的 GalNAc-LNP 可在 LDLR 缺失情况下，通过 ASGPR 高效递送 CRISPR 碱基编辑组分，实现一次性、永久性的致病基因失活。

本研究为正在开发的候选疗法 VERVE-201（靶向 ANGPTL3 的一次性碱基编辑）奠定基础，适用于 HoFH 及口服药+PCSK9 抑制剂仍不达标的顽固性高胆固醇血症患者。

Verve Therapeutics

2025 年 6 月 17 日，国际制药巨头礼来公司（Eli Lilly）宣布，将以最高 13 亿美元的价格收购上市公司 Verve Therapeutics。此次交易旨在通过 Verve 公司的基因编辑疗法来增强礼来的心血管疾病治疗产品线。

VERVE-102

VERVE-102是一种单疗程基因编辑药物，通过永久关闭肝脏中的PCSK9基因，以降低心血管疾病患者的LDL-C水平。

VERVE-102候选药物靶向PCSK9基因，该基因是肝脏中胆固醇的关键调节因子。阻断PCSK9蛋白的产生可能会带来持久的低密度脂蛋白胆固醇降低。

VERVE-102是一种新型的研究性体内碱基编辑药物，通过数小时的静脉输注给药。利用自主开发的GalNAc-LNP递送系统，将靶向PCSK9基因的碱基编辑器运送至肝脏。

于2025年4月14日公布的Heart-2临床试验初步数据显示，VERVE-102耐受性良好，未出现与治疗相关的严重不良事件，也未观察到具有临床意义的实验室检查异常。

单次输注VERVE-102导致了血液PCSK9以及血液LDL-C的剂量依赖性下降，在0.6 mg/kg剂量组中观察到平均血液LDL-C降低53%，最大降幅达69%。

图表显示接受VERVE-102后至少28天，血液LDL-C水平的时间加权平均百分比变化

队列1：平均LDL-C降低21%

队列2：平均LDL-C降低41%

队列3：平均LDL-C降低53%

VERVE-102候选药物有潜力治疗广泛的患者群体，并计划采取分步走的临床开发策略，从HeFH患者群体开始，随后扩展至更广泛的已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病和早发CAD患者群体。

VERVE-201

VERVE-201是一种单疗程碱基编辑药物，通过永久性失活肝脏中的ANGPTL3基因，以降低心血管疾病患者致病性驱动因子LDL-C水平。

VERVE-201候选药物靶向ANGPTL3基因，该基因是肝脏中胆固醇和甘油三酯的关键调节因子。通过不同于PCSK9的作用机制，阻断ANGPTL3蛋白的产生可能会使LDL-C和残余胆固醇水平降低。

利用GalNAc-LNP递送系统，将靶向ANGPTL3基因的碱基编辑器运送至肝脏。在患有纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）——一种以极高LDL-C水平为特征的孤儿遗传病——的患者中，由于介导LNP摄取的低密度脂蛋白受体（LDLR）缺乏，使用标准脂质纳米颗粒（LNP）向肝脏递送碱基编辑器面临挑战。

在一项涉及34只非人灵长类动物（NHP）的长期研究中，分别给予对照组（12只）及VERVE-201cyn（VERVE-201的NHP替代物）1.5 mg/kg（6只）或3.0 mg/kg（16只）剂量。在较高剂量组中，野生型NHP治疗后六个月显示出剂量响应的平均全肝脏ANGPTL3基因编辑率达63%，平均血液ANGPTL3蛋白较基线降低96%；治疗后22个月仍保持持久的蛋白降低效果（平均较基线降低92%，n=10）。

该NHP研究中VERVE-201cyn耐受性良好，仅出现短暂肝相关生物标志物升高（此为LNP递送药物的典型特征），所有指标均在14天内完全恢复正常，同时肝脏甘油三酯（脂肪肝疾病标志物）有所降低。ANGPTL3蛋白的降低在给药后可持续超过六个月，这支持了VERVE-201具有永久性治疗效果的潜力。

在LDLR缺陷型NHP模型中评估了VERVE-201cyn编辑ANGPTL3基因的潜力。经VERVE-201cyn治疗的LDLR缺陷型NHP（4只）表现出60%的平均全肝脏编辑率，平均LDL-C从基线458 mg/dL降低至247 mg/dL（降幅46%。这些数据证实了Verve专有GalNAc-LNP——即使对于存在严重或完全LDLR缺陷的患者也能实现肝脏递送——治疗HoFH患者的潜力。

GalNAc-LNP偶联药物通过“主动靶向+高效内涵体逃逸”双机制，在保持GalNAc皮下给药、高肝特异性的同时，把siRNA/ASO的胞内递送效率提升了一个量级，为PCSK9、HBV、AGT、补体级联等肝源靶点的“单针长效”乃至“终生一次”治疗提供了可行平台。