关注罕见 | 第二十七期：甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia，MMA）

甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia，MMA）是一种常染色体隐性遗传的有机酸代谢病，新生儿期或婴儿早期起病，病程隐匿且进展迅速，临床表现呈多系统损害特征。典型神经系统表现包括智力障碍、肌张力减低、基底节区卒中样损伤及高氨血症性脑病；代谢紊乱可表现为酮症、高甘氨酸血症及代谢性酸中毒；多器官受累可累及肾脏（慢性肾衰竭）、视觉（视神经萎缩）、听觉（感音神经性耳聋）、骨骼（骨质疏松、矮小）及血液系统（骨髓衰竭）。患者常合并肝肾功能损伤，新生儿筛查数据显示其出生患病率约为1/28,000。

图源：New insights into the pathophysiology of methylmalonic acidemia

MMA主要分为两大类：MCM缺陷型（Mut型）和钴胺素代谢障碍型（cbl型）。Mut型由MMUT基因突变导致，包括酶活性完全丧失的mut⁰型和部分缺陷的mut⁻型。cbl型涉及多种基因（如MMAA，MMAB，MMACHC等）突变，导致维生素B12代谢异常，进而影响MCM的活性。其中，cblC、cblD、cblF型患者因同时伴有同型半胱氨酸血症，被称为合并型MMA，约占我国患者的70%。

在中国患者中，最常见的亚型是cblC型，主要由MMACHC基因突变所致。最常见的突变形式是c.609G>A（p.W203X），这是一种产生提前终止密码子的无义突变，导致功能蛋白的截短和失活。

甲基丙二酸血症（MMA）的核心发病机制可概括为甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）或其辅酶腺苷钴胺素（AdoCbl）的功能缺陷，阻断甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A的生物转化，导致代谢通路异常。这一阻断引发上游代谢物丙酰辅酶A与甲基丙二酰辅酶A蓄积，并通过旁路代谢途径异常生成甲基丙二酸、丙酸、甲基柠檬酸等毒性有机酸，以及丙酰肉碱、甲基丙二酰肉碱等酰基肉碱，进而引发代谢产物体内异常累积。

上述毒性代谢物主要通过多重机制介导细胞损伤，其核心是线粒体功能障碍：一方面竞争性抑制三羧酸循环（TCA循环）关键酶活性（如琥珀酸脱氢酶），造成细胞能量（ATP）合成障碍；另一方面干扰氧化磷酸化过程，诱导活性氧（ROS）大量生成，引发显著的氧化应激损伤。

中枢神经系统是甲基丙二酸血症病理过程中受累最为显著的靶器官系统，其病理机制包括：1）代谢性酸中毒与丙酸介导的高氨血症协同作用，直接导致星形胶质细胞水肿及神经元功能障碍，诱发急性代谢性脑病；2）长期能量代谢障碍与毒性环境干扰神经发育过程，影响神经元分化、迁移及突触形成，导致脑发育异常；3）氧化应激损害少突胶质细胞功能，引起髓鞘形成障碍与脑白质病变；4）上述微观病理改变逐渐累积，最终在宏观上表现为脑网络连接异常，并出现认知、运动等高级脑功能进行性衰退。

肾脏作为甲基丙二酸的主要排泄器官，长期处于高有机酸负荷及氧化应激状态，易发生肾小管上皮细胞变性、坏死及间质性炎症反应，逐步进展为慢性肾功能不全乃至肾功能衰竭。

图源Animal models of methylmalonic acidemia: insights and challenges

基因治疗

AAV介导的基因替代治疗 ：通过重组腺相关病毒（AAV）载体将功能性MMUT cDNA递送至主要受累器官（主要是肝脏），实现甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM）的长期稳定表达。2021年，美国国家人类基因组研究所Charles P. Venditti团队开发了一种无启动子、无核酸酶的AAV整合载体，将人源密码子优化的MMUT基因精准插入小鼠白蛋白基因终止密码子上游。该策略在MMA模型小鼠中实现了持久的治疗效果，显著降低血浆甲基丙二酸水平，并改善生存率。

mRNA疗法：通过脂质纳米颗粒（LNP）等递送系统，将编码正常MCM酶的体外转录mRNA递送至靶细胞。由Moderna公司开发的MMA实验性治疗药物mRNA-3705已率先进入临床1/2期试验，该药物通过静脉输注给药，旨在恢复MUT酶活性，从而减少甲基丙二酸等毒性代谢产物的积累。2025年9月，Moderna公布了该研究的I/II期中期数据，结果显示mRNA-3705在MUT缺陷型MMA患者中表现出良好的安全性和耐受性。

Mmut-KO小鼠：经典的Mut型MMA模型，完全敲除Mmut基因，模拟人类mut⁰型，表现出高甲基丙二酸血症、生长迟缓和多系统损伤。

Mmachc^flox/flox;Pax6-Cre 小鼠：通过Pax6-Cre在特定细胞类型中敲除Mmachc基因，用于模拟cblC型MMA的病理过程。

W203X纯合突变小鼠：模拟中国人最常见的cblC型MMACHC基因c.609G>A点突变，携带p.W203X无义突变。该突变导致蛋白翻译提前终止，产生截短蛋白。W203X纯合突变小鼠出生时状态正常，但生后24小时内开始出现反应变差，血清丙酰肉碱（C3）水平显著升高。

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物可根据客户需求定制各类MMA小鼠模型，如Mmut-KO小鼠、Mmachc^flox/flox;Pax6-Cre 小鼠、W203X纯合突变小鼠等，欢迎各位老师来咨询。

参考资料：                

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