我们向来害怕告别，更难承受这样一场漫长而煎熬的告别。
阿尔茨海默病（AD）是全球患病率最高的神经退行性疾病，患者起初会记不住最近的事，之后会慢慢出现各种认知问题，最终失去生活自理能力。病情进展到中重度后，更面临“无药可愈”的困境。这种无声的侵蚀，不仅让患者失去自我，更给家庭和社会带来沉重负担。
《中国阿尔茨海默病报告 2024》显示，我国目前 AD 及其他痴呆的患病人数已达 1699 万例。照护 1 位患者平均需投入 1.5 名全职照护人员，每年的直接经济负担最高达数十万元[1]。
AD 的核心病理特征是 β 淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块和 Tau 蛋白过度磷酸化形成的缠结，最终导致大量神经元死亡，认知功能全面衰退。长期以来，传统治疗手段只能延缓病情，无法逆转损伤，而诱导多能干细胞（iPSC）技术的出现，正为这场与遗忘的对抗，打开了一扇充满希望的新窗。
iPSC，即诱导多能干细胞，通过重编程技术，将皮肤成纤维细胞、血液细胞等普通体细胞逆转为具有无限增殖能力和多向分化潜能的干细胞。它既有胚胎干细胞的优势，能分化为人体各种细胞类型，又规避了胚胎干细胞的伦理争议，成为 AD 研究的核心工具。
对 AD 研究而言，iPSC 的价值在于可构建遗传背景高度匹配患者的疾病模型：从 AD 患者或高危人群体内获取体细胞，经重编程后定向分化为神经元、胶质细胞或进一步构建 3D 脑类器官，形成保留患者遗传特征的体外疾病模型。这类模型为研究特定遗传背景下人类神经细胞的病理变化创造了条件。此外， iPSC 技术与 CRISPR 基因编辑、高通量筛选及 AI 分析等技术结合，可形成多维度研究平台。该平台可基于患者特异性遗传背景，评估个体化的药物反应、筛选潜在的治疗药物，同时为揭示 AD 的个体差异机制、开展高危人群的早期干预研究提供了可靠的技术工具。
从解析病理机制到赋能精准干预
近年来，iPSC 在 AD 基础研究领域的突破不断涌现，为临床应用打下了坚实基础。
AD 患者大脑中，不同类型神经元对病理损伤的敏感性各不相同，但活脑组织难以获取的问题，让这一机制长期成谜。中国科研团队通过优化诱导方案，成功将 AD 患者的 iPSC 分化为与记忆衰退密切相关的基底前脑胆碱能神经元（BFCNs）[2]。研究发现，这类神经元与皮层谷氨酸能神经元对 Aβ 的响应存在明显差异，且电生理活动模式不同，这一发现为开发针对性干预策略提供了新视角。
2D 培养的神经元难以模拟大脑复杂的细胞网络，3D 脑类器官因此成为研究热点。美国贝克曼研究所团队[3]利用 AD 患者皮肤细胞重编程的 iPSC，构建出具有多层细胞结构的脑类器官，成功模拟出 Aβ 斑块和 Tau 缠结等典型 AD 病理特征；约翰霍普金斯医学院团队[4]更构建出含血清素神经元的后脑类器官，能精准模拟 AD 患者的神经精神症状，且对药物的反应具备个体差异，为个性化药物筛选提供了新工具。
晚发性 AD 中，APOEε4 基因是明确的遗传风险因素，但它如何引发病理变化一直不清楚。科研团队通过 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，构建了携带不同 APOE 亚型的同源 iPSC 细胞系，首次证实 APOEε4 会特异性增强神经元能量代谢，通过线粒体功能重塑影响神经功能[5]，这一发现为 AD 精准诊疗开辟了新路径。此外，韩国科研团队[6]开发的亚洲人群多基因风险评分，结合了 iPSC 脑类器官验证，能精准预测东亚人群的 AD 患病风险，提升了研究的针对性。
不同患者的 iPSC 遗传背景差异大，导致研究结果难以重复。为此，美国国立卫生研究院（NIH）启动了 iPSC 神经退行性疾病计划（iNDI），计划构建包含 100 多种 AD 相关基因突变的 iPSC 细胞系，且所有细胞系基于相同遗传背景，将向全球研究者开放，极大降低研究门槛、加速研究进程[7]。
目前，基于 iPSC 的 AD 治疗仍处于研究阶段，核心方向包括利用 iPSC 相关模型的药物筛选，以及 iPSC 衍生细胞的细胞疗法，多项关键进展正逐步推动临床突破。
美国加州大学洛杉矶分校与芝加哥大学的联合研究团队，将 iPSC 诱导分化的神经胶质细胞注射到具有人中风和痴呆症状（最常见症状原因是 AD 和大脑白质中风）小鼠模型的大脑。结果显示，这些细胞能迁移到大脑受损区域，分泌生长因子激活自身修复反应，不仅抑制了损伤进展，还促进了新的神经连接形成和髓磷脂生成，即便移植数月后胶质细胞被清除，小鼠大脑的恢复仍在持续，证实了该疗法的长期修复潜力[8]。
东和制药主导、日本京都大学iPS细胞研究所（CiRA）协助，启动了 2/3 期临床试验，测试药物「溴隐亭」对带有特定基因突变的家族性 AD 患者的治疗效果。「溴隐亭」原本用于治疗帕金森病，其针对 AD 的治疗潜力，正是通过 iPSC 模型筛选发现的。前期试验中，8 名患者接受治疗后认知功能衰退速度明显减缓，且无严重不良反应。此 2/3 期试验预计 2028 年完成，若验证有效并获批，将成为首个基于 iPSC 筛选的 AD 治疗药物[9]。
NeuroSense 公司与 NeuroKaire（前身为 Genetika+）合作开展的 RoAD II 期临床试验，正借助 iPSC 技术优化 AD 治疗药物 PrimeC 的开发。NeuroKaire 将患者血液样本中的细胞重编程为 iPSC，再分化为成熟的人类皮层神经元，以此构建人类 AD 疾病模型，用于评估 PrimeC 对神经元连接性和健康状态的影响。初步数据显示，PrimeC 可增强大脑神经连接，且安全性良好。借助 iPSC 模型与临床数据联动，已实现细胞效应与临床反应的关联，为 AD 治疗及 PrimeC 的精准开发提供关键依据[10]。
正视挑战，更看见希望
尽管 iPSC 在 AD 治疗中已有不少进展，但仍面临一些现实挑战：
iPSC分化细胞的成熟度还不够，难以充分模拟老年患者长期的病理变化；
细胞移植可能存在免疫排斥和致瘤风险，需通过基因编辑或自体细胞移植等方式优化；
临床试验中，认知功能评估的标准化、随访周期长等问题，也增加了研究难度。
但这些挑战并未阻挡技术探索的脚步。随着 iPSC 诱导效率和细胞分化成熟度的提升，个性化治疗正在逐步成为可能， 通过患者自身 iPSC 筛选最适配的药物，或是移植经基因修饰的健康神经元，从根源上尝试修复脑损伤。
而要用好 iPSC，细胞重编程是不可或缺的核心环节。只有高效、安全地将普通体细胞转化为多能干细胞，后续的定向分化与临床应用才能扎实推进。
在这一关键环节，宜明生物自主开发的基于RNA-LNP的重编程技术，高效显著提升了重编程效率，缩短研发周期。基于此技术开发的Ubri-Amrita™ iPSC重编程RNA-LNP试剂盒，已逐步成为国内外科研与临床机构在iPSC制备方面的优选工具。
这款试剂盒采用创新的RNA-LNP技术，实现了成体细胞向iPSC的非整合式重编程，尤其适用于PBMC（外周血单核细胞）、成纤维细胞等多种细胞类型，即便对传统方法难以重编程的细胞也效果显著，是衔接基础研究与临床转化的理想工具。
其核心优势直击行业痛点：
规避传统方法中的病毒残留与外源基因整合风险；
确保 iPS 细胞符合临床级治疗及濒危物种基因组纯净性要求。
PBMCs来源丰富，操作简单；
微创取材（替代成纤维/骨髓细胞），显著降低危重患者及野生动物操作风险。
PBMC的重编程效率可达0.3-0.5%，细胞毒性降低。
“现货”LNP复合剂，直接添加，无需转染试剂/病毒操作。
图1｜重编程过程（基于 RNA-LNP 的 PBMC 重编程时间表，SFEB 表示 Serum-free Enhancer B）
图2｜经碱性磷酸酶染色和免疫荧光法鉴定多能干细胞的原代细胞，PBMC 重编程效率高达 0.31%
阿尔茨海默病带来的遗忘，是无数家庭的痛。而 iPSC 技术的每一次微小突破，都在为这场战斗注入新的力量。宜明生物愿凭借扎实的工具与技术，与全球科研及临床工作者携手，加速创新疗法落地。相信在技术的持续助力下，我们终将为患者解冻被遗忘的时光，让数千万家庭不再承受漫长的煎熬。
Ref:
[1]https://www.qk.sjtu.edu.cn/jdcp/CN/10.16150/j.1671-2870.2024.03.001
[2]https://doi.org/10.1186/s13619-024-00204-y
[3]https://doi.org/10.1002/advs.202101462
[4]https://doi.org/10.1038/s41380-024-02629-y
[5]https://doi.org/10.3390/cells13141207
[6]https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.70660
[7]https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.026
[8]https://stm.sciencemag.org/content/13/590/eaaz6747
[9]https://news.yahoo.co.jp/articles/ce8d8f2272a580af274f9993221b5256c9607b5a
[10]https://www.neurokaire.com/news/neurosense-and-formerly-genetika-initiate-precision-medicine-collaboration-beginning-with-ongoing-phase-2-clinical-trial-in-alzheimers-disease
