关注罕见 | 第三十期：视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa，RP)

视网膜色素变性（Retinitis Pigmentosa, RP）是一种具有高度遗传异质性的视网膜退行性疾病，其病理特征主要表现为进行性感光细胞死亡和视网膜色素上皮（RPE）萎缩。患者临床常见症状包括夜盲、视野进行性缩小以及中心视力逐渐丧失。典型眼底改变可见视网膜骨细胞样色素沉着、视网膜血管普遍变细及视盘蜡样苍白，构成所谓“三联征”。研究显示，RP的发病与多种基因突变及蛋白质代谢异常密切相关。

根据遗传方式，RP可分为常染色体显性（adRP，约占15%–25%）、常染色体隐性（arRP，约占5%–20%）和X连锁（XLRP，约占10%–15%）三种主要类型。全球范围内RP的患病率约为1/3000–1/7000，我国患病率约为1/4000，受累人群估计已达150万人以上。

视网膜色素变性（RP）具有高度的遗传异质性，目前已发现90余个致病基因（部分常见下图），致病变异以点突变为主。其核心发病机制是基因突变导致光感受器特异性蛋白（如视紫红质）合成异常或功能丧失，引发一系列病理级联反应。

图源视网膜色素变性的临床实践指南

致病基因突变直接造成两种主要初始损伤：其一，错误折叠的突变蛋白在内质网中积累（如RHO基因突变），触发未折叠蛋白反应；当内质网应激持续且无法代偿时，通过钙离子释放及caspase-12等效应分子激活内源性凋亡通路。其二，纤毛相关基因（如RPGR）突变干扰纤毛内运输功能，致使外节盘膜更新障碍，扰乱cGMP代谢与钙离子稳态，持续高钙环境激活钙依赖性蛋白酶，进而损伤细胞骨架并启动凋亡程序。

同时，光感受器细胞的高耗氧特性及其外节富含的多不饱和脂肪酸，在遗传背景下极易引发氧化应激。活性氧的过量积累导致广泛的脂质过氧化、蛋白质损伤与DNA断裂，直接加剧细胞损伤并激活凋亡信号。自噬功能在此过程中发生失调：初期作为适应性反应增强，但随后常出现自噬流阻滞，未降解的毒性底物累积，反而转变为加剧细胞应激的因素。

图源Retinitis Pigmentosa: Progress in Molecular Pathology and Biotherapeutical Strategies

细胞损伤与死亡直接释放损伤相关分子模式（DAMPs），可激活多种模式识别受体。这通过两条主要通路触发细胞死亡级联反应：一方面，DAMPs可诱导细胞产生TNF-α等炎症因子，这些炎症因子激活死亡受体（如TNFR1），进而启动外源性凋亡通路，或在caspase-8被抑制时转向RIPK1/RIPK3/MLKL介导的坏死性凋亡通路。另一方面，DAMPs（如ATP、晶体等）可直接激活NLRP3等炎症小体，导致caspase-1活化，切割消皮素D（GSDMD）并引发细胞焦亡，同时释放IL-1β、IL-18等促炎因子，放大炎症反应。此外，在上述过程（特别是氧化应激）中，若伴随GPX4功能受损，脂质过氧化产物积累会诱发铁死亡。最终，凋亡、坏死性凋亡、焦亡及铁死亡等多重细胞死亡通路相互交叉与协同，共同驱动视杆与视锥细胞的进行性丧失。

图源Retinitis Pigmentosa: Progress in Molecular Pathology and Biotherapeutical Strategies

基因治疗

基因替代疗法：主要适用于常染色体隐性遗传RP（arRP）和X连锁RP（XLRP）。该方法通过重组腺相关病毒（rAAV）载体将功能正常的基因递送至视网膜细胞，以补偿因基因突变而缺失或功能异常的蛋白。其中AAV2、AAV5、AAV8和AAV9血清型应用广泛，可通过玻璃体腔注射或视网膜下注射途径递送。RPE65基因突变相关的Leber先天性黑矇已有获批药物Luxturna®（voretigene neparvovec）。针对RPGR基因突变引起的XLRP（如AAV5-RPGR）、PDE6B基因突变（如AAV2/5-hPDE6B）等的多项临床试验（Phase 1/2至Phase 3）已开展，旨在延缓光感受器退化。

基因沉默技术：主要适用于常染色体显性遗传RP（adRP），通过抑制突变等位基因表达来治疗显性负效应突变。

1）RNA干扰（RNAi）技术：设计小干扰RNA（siRNA）或微小RNA（miRNA）靶向降解突变基因的mRNA，减少毒性蛋白积累（如部分RHO基因突变）。

2）反义寡核苷酸（ASO）技术：通过调控pre-mRNA剪接或促进突变mRNA降解来恢复功能。ASO药物（如Patisiran）已在其他疾病中获批，为RP提供借鉴。

P23H-RHO小鼠：模拟人类最常见的RHO突变（Pro23His），表现为视杆细胞进行性死亡，视锥细胞随后受累；广泛用于发病机制研究、药物筛选和基因治疗验证。

S334ter-RHO小鼠：RHO基因截短突变导致视紫红质蛋白C端缺失，发病更为迅速，出生后1周即出现外节异常，3周时视杆细胞几乎完全丧失。

RHO敲除小鼠：完全缺失视紫红质表达，视杆细胞发育异常，外节无法形成，但细胞凋亡相对缓慢，用于研究视紫红质在光感受器发育和功能中的作用。

RPGR敲除小鼠：完全缺失RPGR蛋白，出生后早期光感受器发育正常，但外节更新障碍，约4-6个月时出现视杆细胞死亡，随后视锥细胞受累，是研究RPGR功能缺失病理机制的经典模型。

RPGR^rd9小鼠：RPGR基因第9外显子缺失突变，表现为视杆细胞进行性变性，ERG振幅下降，常用于评估治疗干预的时间窗口。

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

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参考资料：                

[1]Liu W, Liu S, Li P, Yao K. Retinitis Pigmentosa: Progress in Molecular Pathology and Biotherapeutical Strategies. Int J Mol Sci. 2022 Apr 28;23(9):4883. doi: 10.3390/ijms23094883. PMID: 35563274; PMCID: PMC9101511.

[2]虞柯慧, 郑燕林. 视网膜色素变性的发病机制及中医药治疗进展[J]. 中医学, 2024, 13(11): 3160-3167. DOI: https://doi.org/10.12677/tcm.2024.1311468.

[3]中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组, 杨正林, 杨季云, 张清炯, 李杨. 视网膜色素变性的临床实践指南[J]. 中华医学遗传学杂志, 2020, 37(03): 295-299. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2020.03.012.

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