关注罕见 | 第二十九期：尼曼匹克病Niemann-Pick Disease (NPD)

尼曼匹克病（Niemann-Pick Disease，NPD）是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，又称鞘磷脂胆固醇脂沉积症。根据发病机制和临床表现，NPD主要分为A/B型和C型两大类。

A/B型（酸性鞘磷脂酶缺乏症）：A型为急性神经型，多在生后3-6个月发病，表现为肝脾肿大、喂养困难、极度消瘦，进行性智力运动发育倒退，约半数患者有眼底樱桃红斑，多数在3-4岁前死亡。B型为非神经型或内脏型，发病较晚，以肝脾肿大为主，智力正常，无神经系统症状，可存活至成人期，但常伴有间质性肺病、血小板减少等并发症。

C型（胆固醇转运障碍型）：发病年龄差异大，从围产期至成人均可发病。儿童期及青少年期表现为垂直性核上性眼肌麻痹、共济失调、构音障碍、痴笑猝倒、认知障碍等神经系统症状，是C型的特征性表现。

国外不同人种之间NPD-A/B型发病率为1/250,000~1/44,960，NPD-C型发病率为1/150,000~1/120,000。在亚洲人群中发病率较低，以A型常见，约占85%。

尼曼匹克病A/B型（NPD-A/B）：由SMPD1基因突变导致酸性鞘磷脂酶（ASM）功能缺陷。该基因位于11p15.1-p15.4，编码的ASM在溶酶体中负责将鞘磷脂水解为神经酰胺和磷酸胆碱。当SMPD1发生突变时，ASM活性显著降低（A型<5%，B型5%-10%），导致鞘磷脂无法正常降解。

酶活性缺陷使鞘磷脂在单核-吞噬细胞系统及脑组织中异常蓄积，形成特征性泡沫细胞（尼曼-匹克细胞）。鞘磷脂是细胞膜和亚细胞器的重要成分，其异常积累引发多器官损害：在肝脏、脾脏、骨髓导致肝脾肿大；在肺脏引起间质性肺病；在脑组织则导致神经元功能障碍和进行性神经退行性变。此外ASM缺乏还导致神经酰胺生成减少，影响细胞信号转导和凋亡调控，进一步加剧疾病进展。

尼曼匹克病C型（NPC）：核心发病机制源于NPC1或NPC2基因突变，导致胆固醇和鞘脂在溶酶体内转运受阻。正常生理状态下，NPC2蛋白将腔内胆固醇递送给膜蛋白NPC1，由其完成外排。功能丧失致使脂质在溶酶体中异常蓄积，同时引发内质网等细胞区室的胆固醇匮乏。

图源The pathogenesis of Niemann-Pick type C disease: a role for autophagy?

此脂质转运障碍触发了自噬通路的异常激活。溶酶体内蓄积的鞘脂（如神经酰胺）通过激活III类PI3K/Beclin-1复合物，非mTOR依赖性地诱导自噬，表现为LC3-I向LC3-II转化增加，自噬体大量形成。然而自噬体与脂质超载、功能受损的溶酶体融合效率低下，导致自噬流阻滞，自噬体清除障碍，形成“自噬应激”。

自噬在NPC中呈现双重作用：初期作为适应性反应试图清除毒性脂质；但持续的自噬流阻滞导致未降解底物积累，其本身成为细胞应激源，最终通过激活凋亡通路导致选择性神经元（如浦肯野细胞）死亡，构成NPC神经退行性病变的核心机制。

图源The pathogenesis of Niemann-Pick type C disease: a role for autophagy?

基因治疗

重组腺相关病毒（rAAV）载体疗法：针对NPC1或NPC2基因突变引起的C型尼曼匹克病（NPC），一种新型截短型NPC1启动子在小鼠模型中表现出优于常用CBA或Synapsin启动子的表达效率，显著提升小鼠的生存期、运动功能并改善神经病理。采用新生儿期侧脑室内注射或静脉注射途径，其中AAV9血清型凭借其优异的中枢神经系统穿透性得到广泛应用。不过高剂量病毒载体仍存在潜在的基因毒性风险。

基于质粒的基因递送系统：针对NPC1疾病型小鼠模型，可利用靶向转铁蛋白受体的"特洛伊木马"脂质体包裹含PDGF-B启动子与人NPC1 cDNA的大片段质粒，经静脉注射将基因递送至小鼠脑、肝、脾等组织，并观察到细胞内脂质蓄积减轻及星形胶质细胞增生改善。

NPC1^-/-小鼠：经典、广泛使用的NPC1疾病模型。纯合小鼠由于NPC1蛋白功能完全丧失，表现为典型且严重的全身性病变。其核心表型包括显著的运动功能障碍、严重的神经退行性病理改变，以及明显的内脏器官病变（表现为肝脏和脾脏中胆固醇与鞘脂大量蓄积，导致器官肿大及组织切片中可见大量空泡化泡沫细胞）。

NPC1^nmf164小鼠：一种重要的NPC1基因突变模型，其整体表型与NPC1-/-模型高度相似，同样表现出寿命缩短、进行性神经功能障碍以及典型的神经病理特征。该模型在研究中常被专门用于深入评估治疗策略对特定神经病理指标的改善效果。

NPC2^-/-小鼠：模拟了由NPC2基因功能丧失引起的人类尼曼匹克病C2型。NPC2^-/-小鼠呈现与NPC1^-/-小鼠高度相似的全身性表型，是验证治疗策略对NPC疾病是否具有广谱疗效，以及深入研究胆固醇从溶酶体腔到膜转运完整分子机制的关键工具。

基因治疗为罕见病带来了希望，但其研发和验证离不开动物模型的支持。明迅生物借助自主研发的TurboMice™技术已研发了多个罕见病小鼠模型，TurboMice™技术突破了小鼠造模周期长和复杂模型成功率低的技术难题，可实现几乎任何目标基因位点的编辑，可短至2个月由胚胎干细胞直接制备完整纯合基因编辑小鼠模型。

明迅生物可根据客户需求定制各类NPD小鼠，如NPC1^-/-小鼠、NPC1^nmf164小鼠、NPC2^-/-小鼠等，欢迎各位老师前来咨询。

参考资料：                

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