QuickMice™ Aldh1l1-P2A-iCre小鼠
品系名称
C57BL/6NMcl-Aldh1l1tm1(P2A-iCre)/MCL
品系描述
通过将 P2A-iCre 序列精准插入 C57BL/6N 小鼠 Aldh1l1 基因的终止密码子后、3’UTR 前，成功构建 Aldh1l1-P2A-iCre 敲入等位基因。在该模型中，Aldh1l1 与改进型 Cre 重组酶（iCre）借助 P2A 自剪切肽序列实现共表达：P2A 可在翻译后介导蛋白高效切割，确保 Aldh1l1 与 iCre 分别以具有生物活性的功能性蛋白形式独立存在，既保障 Aldh1l1 的正常生理功能，又不影响 iCre 的重组活性。
Aldh1l1 基因编码的乙醛脱氢酶 1 家族成员 L1（ALDH1L1）是一种核心代谢酶，主要在肝脏中高表达，并在细胞一碳代谢调控与氧化还原稳态维持中发挥关键作用 [1]。ALDH1L1 在胚胎期肝脏的分化成熟中具有重要意义，其在小鼠中的全身性敲除会导致胚胎期或出生后早期肝脏脂质代谢紊乱[2]。此外，ALDH1L1 在成年个体的肾脏近曲小管上皮细胞、肺脏 Clara 细胞中也有稳定表达，且对维持这些组织的物质代谢与解毒功能至关重要。在成年小鼠中，肝脏特异性 Aldh1l1 敲除会导致肝细胞内 NADPH 水平显著下降，氧化应激标志物（如丙二醛）含量升高，同时伴随甘油三酯在肝脏的异常蓄积[3]。此外，ALDH1L1 在胰腺外的神经组织中也有少量表达，如大脑星形胶质细胞，其表达水平与星形胶质细胞清除神经毒性物质的能力直接相关[4]。
当未与携带 floxed 位点的小鼠交配时，iCre 仅在 Aldh1l1 阳性细胞（如中枢神经系统星形胶质细胞、肝脏实质细胞、肾脏近曲小管上皮细胞等）中特异性表达，且不干扰 Aldh1l1 在细胞代谢调控（如一碳代谢）、神经胶质支持（如维持神经微环境稳态）等方面的正常功能，也不会对机体整体生理状态产生不良影响；而当与携带 floxed 等位基因的小鼠交配后，能在 Aldh1l1 阳性细胞群中实现 Cre 介导的条件性基因重组（如基因敲除 / 敲入），从而精准调控星形胶质细胞、肝脏实质细胞等特定细胞类型的基因功能，同时严格保留其他细胞的基因正常状态，有效规避全身基因修饰可能引发的中枢神经系统信号传导紊乱、肝脏代谢平衡失调、肾单位功能异常或复杂表型干扰，为研究 Aldh1l1 阳性细胞在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、肝脏代谢性疾病（如非酒精性脂肪肝）、肾脏损伤修复等领域的生理病理作用提供特异性强、干扰性低的理想基因编辑动物模型。
模型优势
星形特异性
Aldh1l1 启动子驱动 Cre 重组酶高度特异地表达于星形胶质细胞，在神经元中无检出表达。即使在丘脑等传统 GFAP 启动子表达薄弱的脑区，其星形胶质细胞靶向率仍可达 91.71%，显著优于其他工具鼠。
高效自切割
P2A 自切割肽可介导 Aldh1l1 与 iCre 蛋白高效分离（切割效率超 90%），确保两者均保持天然活性，避免融合蛋白导致的功能损伤。
时空可控
iCre 需经他莫昔芬诱导激活，可通过调控诱导时间与剂量，在成年小鼠特定发育阶段或病理状态下启动基因编辑。
低脱靶泄漏
在多种 Cre 工具鼠对比中，Aldh1l1 驱动的 Cre 重组酶特异性最高，无 FGFR3-iCre 等品系的自发性泄漏，且神经元交叉反应率低。
脑区适配广
突破 GFAP 启动子的脑区局限，在丘脑、小脑等 GFAP 低表达区域仍能高效靶向星形胶质细胞，支持全中枢神经系统研究。
应用领域
星形胶质细胞生理功能解析
神经退行性疾病（阿尔茨海默病 / 帕金森病）机制研究
中枢神经损伤（脑外伤 / 脊髓损伤）修复机制探索
神经炎症（脑炎 / 多发性硬化）病理调控研究
血脑屏障功能维持与损伤修复研究
神经环路稳态（星形胶质细胞 - 神经元互作）研究
验证数据
参考文献
[1] Sasaki M, Yamamoto K, Ueda T, et al. One-carbon metabolizing enzyme ALDH1L1 influences mitochondrial metabolism through 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide accumulation and serine depletion, contributing to tumor suppression. Sci Rep. 2023;13(1):13486. Published 2023 Aug 18. doi:10.1038/s41598-023-38142-5
[2] Horita DA, Krupenko SA. Modeling of interactions between functional domains of ALDH1L1. Chem Biol Interact. 2017;276:23-30. doi:10.1016/j.cbi.2017.04.011
[3] Tsybovsky Y, Malakhau Y, Strickland KC, Krupenko SA. The mechanism of discrimination between oxidized and reduced coenzyme in the aldehyde dehydrogenase domain of Aldh1l1. Chem Biol Interact. 2013;202(1-3):62-69. doi:10.1016/j.cbi.2012.12.015
[4] Michalovicz LT, Kelly KA, Vashishtha S, et al. Astrocyte-specific transcriptome analysis using the ALDH1L1 bacTRAP mouse reveals novel biomarkers of astrogliosis in response to neurotoxicity. J Neurochem. 2019;150(4):420-440. doi:10.1111/jnc.14800
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