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以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案，深刻重塑了高度异质性且靶向/化疗进展缓慢的肝细胞癌(HCC)的治疗格局。对于一直积极努力出海的恒瑞，近年来的外企高管纷纷空降管理层，内部架构调整，更期望在高度异质性且中国研究处于国际第一梯队的肝癌领域有所突破，旗下的双艾组合，经过国际顶级医学期刊的认可与FDA审评的曲折路径，勾勒出中国创新药出海的光明前景与现实挑战。
本期内容
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01 |
最新进展：计划重新提交FDA申请 |
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02 |
阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗 |
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03 |
晚期HCC一线丨III期研究汇总分析 |
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04 |
肝癌幻灯展示 |
【01 最新进展：计划重新提交FDA申请】
根据2025年10月30日的外媒报道，Elevar Therapeutics计划最早在2025年12月重新向美国FDA提交其肝癌疗法（“双艾”组合，上市后名称拟为“Cam-Rivo”）的上市申请，目标是于2026年获得批准。
此次行动是针对美国FDA于2025年3月发出的完整回复函（CRL）的后续步骤。在回复函中，FDA指出无法单独批准阿帕替尼（Rivoceranib），因为其安全性和有效性数据仅在与卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）联合使用时得到充分证实。
实际上，该组合疗法的申请在2024年10月已被FDA受理，并获得了PDUFA（处方药使用者付费法案）目标行动日期为2025年3月20日。此次计划重新提交是在前述CRL之后的新计划。
“双艾”组合：该组合由恒瑞医药自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）和VEGFR-2抑制剂阿帕替尼（Rivoceranib，亦称Apatinib）组成。它已成为全球首个获批用于一线治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。
值得肯定的一点是，卡瑞利珠单抗获批上市以来，通过不断扩展适应症，已经在诸多实体瘤领域建立起稳固市场地位。
恒瑞医药的“双艾”组合出海之旅虽经历了一些波折（如FDA的CRL），但目前已明确了下一步的计划和时间表。如果一切顺利，该疗法有望在2026年进入美国市场，为全球肝癌患者提供一个重要的新治疗选择，同时也将成为中国创新药出海的一个典型案例。
接下来，我们看下具体的疗效数据。
02 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗
基于国际多中心Ⅲ期研究CARES-310的中位总生存期（mOS）达23.8个月，死亡风险降低36%，临床效果优异，并登录顶级医学期刊《Lancet》，临床数据优于美国现有标准疗法（如罗氏Tecentriq+Avastin的19.2个月中位OS）。
然而，与APOLLO试验中的派安普利单抗联合安罗替尼试验组相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的TRAEs较多。当然，不同研究之间不能直接对比。毫无疑问的是，APOLLO研究和CARES-310研究的相继成功，让免疫联合TKIs在晚期HCC一线治疗中重新胜利曙光。当然，对照组选择索拉非尼，确实也不再符合当下的治疗现状。但毫无疑问的是，双艾组合肝癌一线患者试验组mOS都超过了23个月，逼近2年，是非头对头全球III期晚期肝癌一线研究中的翘楚。
【03 晚期HCC一线丨III期研究汇总分析】
美国肝病研究协会（AASLD）、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期以及日本肝病学会的指南推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和度伐利尤单抗联合曲美木单抗同样作为一线治疗的首选方案。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的CheckMate 9DW研究结果在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上被报道，作为新的一线免疫疗法组合。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效总结在表1中，其mOS为23.7个月，这种联合免疫疗法至今为止具有最长的OS，并且优于对照组。与对照组（仑伐替尼85%，索拉非尼15%）相比，风险比（HR）为0.79。HIMALAYA试验和IMbrave150试验的OS HR不能与CheckMate 9DW相比较，因为这两个试验中索拉非尼是对照组。mPFS为9.1个月，这是异常长的。无进展生存期的HR为0.87。ORR为36%（包括7%的完全反应率），这一比例异常高，高于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的30%和度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗的20.1%（表1）。值得注意的是，疾病进展（PD）率为20%，是度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗（40%）的一半，尽管都是免疫-免疫（IO-IO）联合方案。反应时间（TTR）快速，为2.2个月。这个TTR与度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗相当。这种快速的TTR是抗CTLA-4抗体的独特特征。反应持续时间（DOR）为30.4个月，比度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗（22.3个月）长得多，是当前可用的联合免疫疗法中最长的。顺便说一下，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的DOR为18.1个月。然而，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的人群与其他试验人群有所不同，因为它包括27%的BCLC-B HCCs，这略高于HIMALAYA和IMbrave150试验（表1）。
在Kaplan-Meier（KM）曲线中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的OS在12个月时略低于对照组，从那里开始转变为一个长尾效应。原因很明确：图1a、b显示了各种3期试验对照组的计算机模拟KM曲线。模拟的KM曲线几乎与LEAP-002的仑伐替尼臂和CheckMate 9DW的对照组（仑伐替尼85%/索拉非尼15%）重叠。同样，CheckMate 459中的索拉非尼臂、IMbrave150非Vp4组中的索拉非尼臂、HIMALAYA试验中的索拉非尼臂（4年更新的OS数据）也显示出几乎重叠的曲线（图1a）。这一事实清楚地表明，对照组中仑伐替尼的KM曲线优于索拉非尼，索拉非尼的OS较低（图1a）。基本上不推荐跨试验比较。然而，由于几个试验的对照组显示出几乎相同的OS曲线，因此仅供参考，观察试验组可能是有启发性的。试验组显示，具有抗VEGF效应的药物，如仑伐替尼联合帕博利珠单抗和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，在第一年显示出更好的OS曲线；纳武利尤单抗单药治疗、度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在大约12个月内，特别是前6个月，与具有抗VEGF效应的药物相比，显示出略微较差的OS曲线（图1b）。
从这一点可以推断，具有抗VEGF活性的联合免疫疗法明显比IO单药治疗或IO+IO联合免疫疗法更早地预防了治疗初期的早期患者死亡。这表明，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗和度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗治疗中，最好比影像学PD（疾病进展）更早地使用肿瘤标志物如AFP（甲胎蛋白）和PIVKA-II（异常凝血酶原）来检测非应答者，并在生物标志物非应答者中比影像学PD更早地启动含有抗VEGF的方案（基于生物标志物的应答者选择）。从上述内容可以得出结论，与仑伐替尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在第一年左右有略微较差的OS，这是IO+IO联合免疫疗法和IO单药治疗的共同特征（图1b）。实际上，在LEAP-002研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的模拟KM曲线在前12个月与仑伐替尼臂完全重叠。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中，有45%的患者接受了后续治疗，而在仑伐替尼（85%）/索拉非尼（15%）组中，有65%的患者接受了后续治疗。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中，有13%的患者接受了免疫治疗，而在仑伐替尼/索拉非尼组中，有35%的患者接受了免疫治疗。
安全性结果
在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者中，有18%因治疗相关的不良事件导致停药，相比之下，度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗为8.2%（表1）；在332名患者中有12名（4%）发生了治疗相关的死亡，这略高于度伐利尤单抗联合曲美利尤单抗或阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的2.3%（表1）。3/4级不良事件包括腹泻、瘙痒和肝功能障碍。此外，29%的患者因免疫相关不良事件（irAE）接受了高剂量类固醇治疗，这也略高于其他联合免疫疗法，包括肝炎12%，腹泻和结肠炎8%，皮疹3%，蛋白尿3%。对于伊匹木单抗，与其他器官癌症一样，应特别小心irAE导致的肝损伤。FACT-HEP总评分，作为生活质量的衡量标准，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中也趋于不下降。HRQOL在仑伐替尼/索拉非尼组中在29周后显示出临床意义的下降，但在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组中则没有。
04 肝癌幻灯展示
肝癌如何诊断？如何分期？各分期肝癌如何治疗？
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