北京大学董甦伟课题组通过设计合成含有[2.2.1]双环结构的脯氨酸内硫酯中间体，利用分子构型的变化以及环张力实现了对脯氨酸硫酯的内活化，在不添加活化剂的条件下实现了多肽在脯氨酸位点的连接。该方法连接效率高，化学选择性好，底物适用性强，对所有氨基酸侧链以及含糖基取代的多肽都具有良好的兼容性。由于无添加剂，该方法也适用于一锅法“连接－脱硫”操作，最终得到含有Pro-Xaa片段的天然多肽。
自然化学连接（native chemical ligation）作为多肽连接的一类重要方法，已经被广泛应用到多肽和糖蛋白的化学合成中。但脯氨酸硫酯的低反应性是一个长期没能得到很好解决的难题。该项工作实现了脯氨酸硫酯在温和条件下的高效连接，充分发挥了其制备方便、不易消旋的优势。通过合成人肾母细胞瘤蛋白1（WT1）的一个富脯氨酸区域，该方法也被证明有望在分子量较大的多肽及糖蛋白的合成，尤其是含有富脯氨酸区域的蛋白质的化学合成中得到应用。
这一研究成果发表于《美国化学会志 》（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 4890-4899）。
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b01202
原文：Internal Activation of Peptidyl Prolyl Thioesters in Native Chemical Ligation
J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 4890-4899, DOI: 10.1021/jacs.6b01202