不对称相转移反应由于其简单的操作性和较低的催化剂用量，特别适用于大量制备手性化合物，因此受到了有机化学家们的广泛关注和研究。大部分不对称相转移反应需要Brønsted碱参与，无机碱的使用极大的影响了反应的范围。尽管烷氧基盐能活化具有高pKa值的底物，但是其在有机溶剂中良好的溶解度和强的亲核性会导致较多的背景反应。羟基盐由于其强的碱性和在有机溶剂中的低溶解度而被广泛使用，但是一些基团如酯基，酰胺容易受到羟基负离子的进攻。其它的无机碱如碳酸盐，磷酸盐由于其弱碱性而限制了反应的范围。总结见Figure 1.
Figure 1. 相转移催化反应中的无机碱。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
一些有机碱如LiHMDS、LDA、LiTMP由于其强碱性和弱的亲核性在有机反应中被广泛使用，但是其在有机溶剂中的良好溶解性使其不适合用于不对称相转移催化。2012年日本东北大学的Yoshinori Kondo教授等人报道了原位方法制备酰胺鎓盐1。最近新加坡南洋理工大学的Choon-Hong Tan教授受到该工作的启发，设想了一个Brønsted潜在碱（probase）策略（Figure 2）。通过硅酰胺和氟化物的反应产生弱亲核性的手性有机强碱，从而大大降低了背景反应和副反应。这个策略特别适用于对强碱敏感的不对称相转移反应。（Pentanidium- and Bisguanidinium-Catalyzed Enantioselective Alkylations Using Silylamide as Brønsted Probase. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9935-9940, DOI: 10.1021/jacs.6b05053）
Figure 2. 硅酰胺潜在碱用于相转移催化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
另一方面，二氢香豆素由于其具有生物活性，受到了广泛的关注。其中，合成具有季碳手性中心的二氢香豆素更有吸引力，到目前为止，只有一个催化不对称合成的例子2。二氢香豆素通过不对称相转移催化直接烷基化是合成季碳手性中心一个吸引人的策略，该反应的难点在于内酯对大多数碱都不稳定。本文作者选择二氢香豆素这个具有挑战性的底物来进行反应的筛选3。
Figure 3. 催化剂和潜在碱的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者对底物1a进行了考察，首先筛选了一系列的手性胍盐催化剂和潜在碱（Figure 3）。最后发现催化剂P4和潜在碱pb4是最好的组合。从底物的拓展中我们可以看到，该催化体系普适性非常好，对各种取代基都有良好的包容性、产率（76%-94%）和对映选择性（85%-96%）非常优秀（Scheme 1）。
Scheme 1. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.
此外，作者对苯并茚酮系列和烯基硅醚系列也就行了研究。然而，合成手性二氢香豆素最佳的反应条件并不适用于苯并茚酮系列和烯基硅醚系列。通过筛选，作者发现双胍盐催化剂效果更好（Figure 4）。
Figure 4. 催化剂和潜在碱的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
对苯并茚酮系列，BG1、pb5、氟化铯和乙醚是最佳反应条件。对烯基硅醚系列，BG1、pb4、氟化银、氯化铯和4-叔丁基甲苯是最佳反应条件。在最佳反应条件下，两个系列的催化结果也非常优秀，产率和对映选择性最高都可以达到99%（Scheme 2 and Scheme 3）。
Scheme 2. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.
Scheme 3. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.
本文作者为了证明潜在碱在反应中体现出的优势和在反应中扮演的角色，以pb4和苯并茚酮3a作为研究对象（Scheme 4）。首先，作者对比一系列常见的无机碱，催化结果都比较差，这体现了潜在碱的优势。此外，作者首先把底物3a转化为硅醚，在催化剂存在下得到的结果与直接在潜在碱存在下得到结果类似，这间接证明了潜在碱不仅仅是作为一个碱的角色，还参与了中间体硅醚的合成。
Scheme 4. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者根据催化结果和潜在碱的角色研究，提出了如Figure 5的机理。从机理中可以清楚地看出潜在碱的角色，高价硅中间体C和D决定了反应的对映面选择性。
Figure 5. 可能的机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结：
本文作者证明了Brønsted潜在碱策略，并成功的将其用于二氢香豆素系列、苯并茚酮系列和烯基硅醚系列的不对称烷基化反应，取得了非常优秀的结果。其优越性也在和无机碱的对比中充分体现出来，该策略为不对称相转移催化提供了一个非常有意义的研究课题。
参考文献：
1. (a) Inamoto, K.; Okawa, H.; Taneda, H.; Sato, M.; Hirono, Y.; Yonemoto, M.; Kikkawa, S.; Kondo, Y. Chem. Commun., 2012, 48, 9771-9773.
2. (a) Murakata, M.; Jono, T.; Mizuno, Y.; Hoshino, O. J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 11713-11714.(b) Lee, J.; List, B. J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 18245-18248. (c) Izquierdo, J.; Orue, A.; Scheidt, K. A. J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 10634-10637. (d) Li, X.; Fang, P.; Chen, D.; Hou,X. Org. Chem. Front., 2014, 1, 969-973. (e)Liu, K.; Hovey, T.; Scheidt, K. A. Chem. Sci., 2014, 5, 4026-4031.
3. Teng, B.; Chen, W. C.; Dong, S.; Kee, C. W.; Gandamana, D. A.; Zong, L. L.; Tan, C. H. J. Am. Chem. Soc., 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b05053.
