最近几年，不对称偶联反应取得了很大的发展，特别是在合成轴手性的双芳基化合物方面。然而，杂芳环-芳环的不对称直接交叉偶联仍然是一个巨大的挑战，尽管得到的杂双芳基化合物是一类很重要的手性配体。作为常规手性配体QUINAP的类似物，异喹啉胺萘（IAN）的研究却很少，原因在于它们较难合成，通常需要手性辅基诱导，再进行柱层析分离，尚未实现商业化。简而言之，缺乏实际可行的合成方法限制了IAN类配体的结构多样性及其进一步应用。西班牙CSIC-US化学研究所（IIQ）的José M. Lassaletta等人鉴于IAN等轴手性杂环双齿配体的应用潜力，发展了杂双芳环亲电试剂的动态动力学Buchwald-Hartwig氨化反应高效合成轴手性的IAN类二胺化合物（Scheme 1）。（Synthesis of IAN-type N,N-Ligands via Dynamic Kinetic Asymmetric Buchwald-Hartwig Amination. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12053-12056, DOI: 10.1021/jacs.6b07972）
Scheme 1. IAN胺合成方法。图片来源：JACS
杂双芳环的不对称氨化反应的挑战性在于反应条件的选择。首先，为了得到很好的反应活性，强碱是必需的，这就涉及到其与杂双芳环三氟甲磺酸酯的兼容性问题。其次，IAN胺很容易消旋，这就需要特别温和的反应条件。为了把原料的水解可能性降到最低，作者使用全氟丁基磺酸酯1A和苯胺5A作为模板底物，使用叔丁醇钠作为碱，甲苯作为溶剂，Pd(dba)2作为钯源，60 ℃作为反应温度对配体进行筛选，最后发现，L9a得到的结果最好（45%产率和87%ee）。随后，作者筛选了一些L9a的类似物，还对底物，温度，碱等进行了筛选，得到的最佳反应条件是：3A（溴代物）作为底物，叔丁醇钠作碱，L9a作为配体，50 ℃（Scheme 2）。
Scheme 2. 配体筛选。图片来源：JACS
Table 1. 底物拓展。图片来源：JACS
作者在最佳反应条件下，考察了底物的普适性（Table 1）。主要考察了三部分取代基团：（1）杂环部分；（2）苯环部分；（3）胺部分。首先，作者固定溴代物3A，对一系列胺进行了考察，不同取代的芳胺和烷基以及烯丙基胺参与的反应，都能以良好到优秀的产率（61%-99%），优秀的对映选择性（86%-96%）得到手性IAN胺类化合物。当使用溴代物3B作为底物时，表现出与3A类似的结果。而当使用3C作为底物（3A中的萘环置换成甲基苯环）时，需要升温至60 ℃，反应时间也稍有延长，产率（72-98%）和对映选择性（88-91%）依然很好。产物的绝对构型通过6Bf的X衍生单晶结构确定。
Scheme 3. 产物转化。图片来源：JACS
为了证明该方法的重要性，作者还进行了一些具有代表性的转化（Scheme 3）。产物6Am在Pd(PPh3)4的催化下脱烯丙基得到无取代的IAN，转化过程中不会发生消旋。值得注意的是，产物6Aa氧化得到的N-氧化物也是一类很重要的配体。
Scheme 4. 可能的反应机理。图片来源：JACS
作者给出了可能的机理（Scheme 4），在机理中，叔丁醇钠除了作为碱，还起到溴代物除去剂的作用。为了证明这种假设的，作者尝试了分离底物2A（三氟甲磺酸酯）和3A（溴代物）的氧化加成中间体（Scheme 5）。等摩尔的配体L9a，底物2A和Pd(Cp)(allyl)反应，以88%的收率得到阳离子中间体OAI+(OTf)，单晶显示为五元环Pd中间体。将这个络合物和苯胺，碳酸铯于50 ℃下反应7h顺利得到R构型的6Aa产物。用同样的方法制备OAI+(Br)，粗产物1H-NMR 和31P NMR显示其是一个复杂的混合物，从信号中可以看出OAI+(Br)的存在。该混合物和苯胺的计量反应以定量的产率得到R构型的6Aa产物。作者从混合物中分离出了中性中间体OAI(Br)。作者给出的假设是：在叔丁醇钠的参与下，溴化钠的低溶解性促使了Br–和tBuO–的配体交换，此外tBuO–的弱配位性和大体积有利于阳离子中间体OAI+(tBuO)形成。OAI+(tBuO)中间体应该类似于OAI+(OTf)，这可以从催化的立体结果看出来。
Scheme 5. 中间体晶体结构。图片来源：JACS
总结：
本文作者发展了杂双芳环亲电试剂的动态动力学Buchwald-Hartwig胺化反应高效合成了具备轴手性的IAN类二胺化合物。QUINAP作为配体高效的制备了IAN类二胺化合物，中性和阳离子中间体的分离为本文的机理提供了有力的证据。
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b07972
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