数周前，我们曾经解读过Daniel Seidel课题组的JACS文章，他们报道了一种在双功能催化剂的作用下，可以在弱酸性条件下比较温和地产生氧鎓离子，进而以紧密离子对的模式实现不对称的氧杂-Pictet-Spengler环化（点击阅读相关）。不对称的氧杂-Pictet-Spengler环化反应的难点和挑战不必多说，该反应的重要意义在于可以一步构建各种带有取代基的异色满结构，而异色满结构又是许多天然产物和活性分子的核心骨架（如图1）。既然不对称氧杂Pictet-Spengler反应是目前有机化学中研究热点之一，自然引得无数催化英雄竞折腰，那怎能少了有机催化大牛Benjamin List呢？这不，由Benjamin List领衔的，德国马克斯普朗克煤炭研究所Walter Thiel、Chandra Kanta De和Benjamin List三位教授联手在JACS发表文章，报道了基于手性磷酸催化的不对称氧杂Pictet-Spengler反应，他们的亮点在哪里呢，我们逐步来解读。（Nitrated Confined Imidodiphosphates Enable a Catalytic Asymmetric Oxa-Pictet–Spengler Reaction. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9429-9432, DOI: 10.1021/jacs.6b06626）
图1. 带有异色满结构的活性分子。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
首先，作者以苯乙醇或者其苯环取代的衍生物和异戊醛反应，对底物和催化剂进行了筛选，作者发现，只有当苯乙醇的苯环上R1为羟基时，由于其可以和手性磷酸形成氢键，才可以发生反应，否则不能反应（图2中，entry 1-4）。选定了底物之后，就是对催化剂的筛选，带有磷酰亚胺结构的二磷酸盐催化剂给出了中等的收率和80:20的er值。而苯磺酰亚胺类催化剂6a和6b虽然产率较高，但只得到了几乎消旋的产物。最后作者发现，当在苯环上引入硝基时，增强了催化剂的酸性，进而提高了产率，也提高了对映选择性，这也是该文章题目特别强调的硝基限制的带有磷酰亚胺结构的二磷酸盐催化剂。
图2. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
有了最佳反应条件：以10 mol%的5b为催化剂，MTBE为溶剂，室温或者50度反应，其中的醛可以是脂肪醛也可以是芳香醛，十几个底物都取得了非常优秀的产率和er值。当催化剂的量从10 mol%降为5 mol%时，反应时间从原来的3天延长到5天，但产率和er都能保持。
图3. 底物的扩展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者也通过DFT计算的方法对反应机理和选择性进行了解释。首先，手性磷酸催化剂和苯乙醇以及醛底物形成氢键，进而形成半缩醛，可以看出苯乙醇底物中苯环上的羟基也和手性磷酸催化剂有氢键作用，促进了反应的进行。接着，就是苯环对氧鎓离子的进攻，相对酚羟基来说，有邻位或者对位两种，即TS3和TS3'。其中TS3过渡态能量较TS3'能量低，而从静电势角度来看，也是对位的大于邻位的，即对位亲核性要大于邻位的，再加上键长方面的证据，可以得出，主要还是对位产物为主。（详情请阅读SI）
图4. 机理的探讨。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总之，由Benjamin List领衔，德国马普煤炭研究所三位教授联手在JACS发表文章，报道了基于手性磷酸催化的不对称氧杂Pictet-Spengler反应，虽然底物仍具有一定的局限性，但其产率和对映选择性还是非常优秀的，而且作者通过计算化学的方法探讨了反应的机理和选择性，相信这些研究对于不对称氧杂Pictet-Spengler反应的探索具有重要借鉴意义。
