光引发的芳基Finkelstein碘化- 大数跨境

X-MOL资讯

2016-10-16

导读：加拿大麦吉尔大学的李朝军教授课题组，报道了光引发的芳基碘代物的合成，可以温和地构造芳香碘代物。

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在所有构造C-C键或者C-杂原子键的反应中，芳香（芳杂环）卤代物无疑是最重要最基础的反应砌块。在药物合成中，许多经典的交叉偶联反应（Heck 反应、Suzuki反应以及Buchwald-Hartwig偶联等）都使用芳基卤代物作为起始原料（Fig. 1a）。在所有的芳香（拟）卤代物中，芳基碘代物的发生交叉偶联反应的活性最高，溴、氯取代的芳香化合物活性要降低很多，往往需要特殊的配体或者更加苛刻的条件（Fig. 1b）。此外，芳基碘代物在医药研究领域也有重要的应用，比如甲状腺治疗、单光子发射计算机断层扫描、X-射线成像等，并且碘的放射性同位素（¹³¹I、¹²⁵I、¹²³I）也可以对靶标进行同位素标记，进行药物代谢动力学的研究。最近，加拿大麦吉尔大学的李朝军（Chao-Jun Li）教授课题组在Nature Protocols报道了光引发的芳基碘代物的合成，可以温和地构造芳香碘代物。（Photo-induced iodination of aryl halides under very mild conditions. Nat. Protoc., 2016, 11, 1948-1954, DOI: 10.1038/nprot.2016.125）

Figure 1 芳基碘代物在有机合成中的应用。图片来源：Nat. Protoc.

由于碘代物的活性很高，通常会比原料的反应活性高，因此难以直接制备，传统的合成方法普遍收率较低，并且需要当量的过渡金属试剂。最近也有文献报道了Cu或者Ni催化芳基氯/溴代物与NaI/KI反应制备芳基碘代物，但是该类方法需要较高的反应温度（> 100 ℃）以及结构特殊设计的配体（Figure 2a）。虽然过渡金属催化的反应在工业生产中广泛应用，但是其毒性在后续的制药和电子工业中需要消耗更多的能源来降低金属残留。因此无金属参与、条件温和且底物普适性广的反应是一种非常理想的合成芳香碘代物的策略。作者课题组就发展了通过光诱导廉价的芳香氯/溴代物与NaI在室温条件下合成芳香碘代物的方法（芳香Finkelstein碘化），该反应原子经济性好，不需要额外的光催化剂或者光敏剂（Figure 2b）。

Figure 2 通过卤素交换合成芳基碘代物。图片来源：Nat. Protoc.

该反应可能的路径为：在UV光的激发下，NaI与芳基溴代物发生单电子转移（SET），生成芳基自由基阴离子，其可以进一步得到芳基自由基和溴负离子，大多数芳基自由基可以被碘自由基捕获，得到目标产物（Fig. 3a，path A），少部分芳基自由基从溶剂中抽取氢原子，得到还原产物。然而往体系中加入2.54 mg碘单质，由于碘可以和溶剂竞争捕获芳基自由基，副产物大大减少（Fig. 3a，path B）。当底物芳基上含有强吸电子基团时，C-Br键可以在UV光激发下断裂产生芳基自由基（Fig. 3b）。

Figure 3 反应可能途径。图片来源：Nat. Protoc.

多数商业可得的底物都能够很好地适应反应，可以温和的在室温条件下得到对应的芳基碘代物（Fig. 4）。在标准条件下，-CN（2b、2c、2k）、-OCH₃（2d、2e、2q）、-OH（2g、2l）、-CF₃（2h）、-NR₂（2i）、-NH₂（2x）、酯基（2j）以及羰基（2u）都具有很好的容忍性。芳杂环、稠环底物也能够得到不错的收率。