【有机】铑催化烯基氮杂环丙烷与联烯区域选择性分子间[3+2]环加成：立体专一性合成手性2-或3-亚甲基吡咯烷

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手性吡咯烷骨架普遍存在于具有生理活性的天然产物及药物分子中，此外该类化合物还是天然产物合成、催化剂及配体制备过程中的重要合成子。因此，对这类分子的合成一直以来都备受人们关注。常见的合成方法有：烯烃的氢胺化反应、碘环化反应、金属卡宾的N-H键插入反应、环异构化反应及环加成反应等。其中，氮杂环丙烷与不饱和烃的[3+2]环加成反应是原子经济性地制备这类化合物的重要方法。然而，相比于炔烃和烯烃，人们对氮杂环丙烷与联烯类底物的[3+2]环加成反应的研究却相对较少。且已有的三例报道只是针对芳基氮杂环丙烷经C-C键断裂生成的甲亚胺叶立德中间体而与缺电子联烯的内侧双键发生[3+2]环加成反应进行研究。氮杂环丙烷与一般的(活化和非活化)联烯的[3+2]环加成反应及其与联烯外侧双键的[3+2]环加成反应则是没有很好解决的科学问题(Scheme 1)。

Scheme 1. [3+2] cycloadditions of vinylaziridines with unsaturated hydrocarbon

最近，华东师范大学张俊良教授研究团队的冯见君博士（校晨晖学者）等通过对一价铑与烯基氮杂环丙烷氧化加成生成的铑-氮杂四元环中间体的捕捉，分别发展了烯基氮杂环丙烷与炔或烯的分子内杂[5+2]环加成反应；烯基氮杂环丙烷与炔的分子间[3+2]和[5+2]环加成反应的调控以及烯基氮杂环丙烷与共轭双烯的[3+4]环加成反应。近日，该小组还成功地实现了铑催化烯基氮杂环丙烷与联烯类底物的区域选择性分子间[3+2]环加成反应，并通过“手性转移”策略立体专一性的制备了手性2-或3-亚甲基吡咯烷化合物。该工作发表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上，由第一作者——林桃燕与通讯作者——冯见君博士和张俊良教授共同完成。

与炔和烯的反应不同，烯基氮杂环丙烷与联烯的[3+2]反应可在产物的2-或3-位引入易于后期官能团化的烯基，从而为制备具有重要合成价值的2-或3-亚甲基吡咯烷化合物提供原子经济性的方法。该反应存在的主要挑战是：理论上该反应至少可以生成16种异构体，如何区域选择性及立体选择性及地合成目标的亚甲基吡咯烷产物以及避免发生相应的[5+2]环加成反应（Scheme 1）？

作者首先选择烯基氮杂环丙烷和联烯胺作为研究对象，通过一系列条件筛选，作者发现在最佳反应条件A下（0 ℃下，烯基氮杂环丙烷(1.5 equiv.)和联烯胺(1.0 equiv.)的DCE混合溶液逐滴加入到5 mol% [Rh(NBD)₂]⁺BF₄^-的DCE溶液中），反应可区域选择性地发生在联烯胺的内侧双键上，而非对映选择性地合成3-亚甲基吡咯烷；随后作者对更具挑战性的烯基氮杂环丙烷和一般的联烯底物的[3+2]环加成反应进行研究，并发现使用[Rh(NBD)Cl]₂/AgOTf为催化剂，丙酮为溶剂, 在0 ℃下，烯基氮杂环丙烷(1.0 equiv.)和一般的联烯(1.5 equiv.)反应则可区域选择性的发生在联烯的外侧双键上(最优条件B)，而立体选择性地合成2-亚甲基吡咯烷（Scheme 2）。

Scheme 2. [3+2] cycloadditions of vinylaziridines with allenes

在最佳条件A下，作者首先对烯基氮杂环丙烷的[3+2]环加成反应的底物普适性进行考察。如Table 1所示，各种磺酰基取代的联烯胺(2a-2i)和R³ = 甲基(1a), 氢(1b-1c), 异丙基(1d), 正丁基(1e), 苯基(1f)和OTBS(1g)的烯基氮杂环丙烷底物都可以顺利地得到3-亚甲基吡咯烷产物3（产率：60-95%；ee值：86-99%），且原料的手性完全保留在产物中。值得一提的是：使用烯基氮杂环丙烷底物1h时，利用该方法还可以不对称合成具有全碳季碳手性中心的3-亚甲基吡咯烷产物3ha。产物的绝对构型由(S,S)-3aa的单晶确立。

随后，在最优条件B下,作者固定(R)-1a(98% ee)作为底物，对一系列联烯底物的兼容性进行考察。如Table 2所示，各种1-芳基(4a-4m)或1-烷基(4n-4r)取代的联烯以及缺电子的联烯(4s-4t)都可以以中等至优秀的产率以及93-98%的ee值得到相应的2-亚甲基吡咯烷产物。此外，对于1,3-二取代的联烯该反应也适用，只是反应的效率偏低。但遗憾的是该体系暂不能实现与1,1-二取代联烯(4v-4w)的[3+2]环加成反应。产物的绝对构型由(R)-5ak的单晶确定。

在最优条件B下,作者还固定联烯4a作为底物，对一系列烯基氮杂环丙烷底物的兼容性进行考察。如Table 3所示，各种类型的烯基氮杂环丙烷1a-1e和1i在该催化体系下都兼容。

此外，由于得到的亚甲基吡咯烷产物中烯基的存在增加了该类化合物后续官能团转化的可能。如Scheme 3所示的对产物中烯基官能团的转化可见：得到的[3+2]环加成产物可方便地转化为一系列其它取代类型的手性吡咯烷。

Scheme 3. Reaction conditions: a) PhNHTs, Pd₂(dba)₃•CHCl₃, PhCOONa, dppf, THF, 50 ℃; b) Et₃SiH, BF₃•Et₂O, DCM, -78 ℃ to 0 ℃; c) Pd/C, H₂, MeOH; d) i. O₃, DCM; ii. PPh₃; e) i. BH₃•THF,rt; ii.H₂O₂,,NaOH; f) Grubbs-II., DCM, 40 ℃.

相比于与联烯胺的反应，由于在Table 2和3中，烯基氮杂环丙烷与联烯的[3+2]环加成反应中手性转移效率有所下降（与原料相比降低1-13% ee）且观察到少量[5+2]环加成产物。基于上述实验现象及该小组前期工作基础，最后作者提出了反应的可能机理：首先一价铑催化剂与烯基氮杂环丙烷经氧化加成生成构型保持的铑-氮杂环丁烷中间体II。随后，联烯胺2的内侧双键插入到C-Rh键得到三价铑中间体III。最后还原消除得到3-亚甲基吡咯烷产物3并再生一价铑催化剂完成催化循环。而当使用一般的联烯底物时，在最佳条件B下，中间体II更容易被联烯4的外侧双键捕获得到中间体IV。进而经后续转化而选择性地得到2-亚甲基吡咯烷产物5 (Scheme 4)。

Scheme 4. Proposed mechanism

总结

张俊良教授研究团队首次实现了铑催化的烯基氮杂环丙烷与联烯胺或一般联烯底物的区域选择性分子间[3+2]环加成反应。并通过“手性转移”策略的使用，为不对称合成2-或3-亚甲基吡咯烷类化合物提供了原子经济性的方法。得到的[3+2]环加成产物可以实现多种转化，是一种非常有应用前景的手性合成砌块。目前，该小组正在对该类反应机理的深入研究以及该方法在天然产物及药物分子合成上的应用进行进一步的探索。

该研究工作得到了国家自然科学基金委、上海市青年科技英才“扬帆计划”的大力支持。

该论文作者为：Tao-Yan Lin, Chao-Ze Zhu, Peichao Zhang, Yidong Wang, Hai-Hong Wu, Jian-Jun Feng, Junliang Zhang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Regiodivergent Intermolecular [3+2] Cycloadditions of Vinyl Aziridines and Allenes: Stereospecific Synthesis of Chiral Pyrrolidines

Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 10844-10848, DOI: 10.1002/anie.201605530

导师介绍

张俊良教授

http://www.x-mol.com/university/faculty/10529

冯见君博士

http://www.x-mol.com/university/faculty/26777

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