色满类结构广泛存在于具有独特生理活性的天然产物（如Myristinin A）和药物分子（如Ormeloxifene、NSC381582和Hematoxylin等）中（Figure 1），因此其合成受到了有机化学家们的广泛研究。其中的一条策略是使用邻位醌的亚甲基化合物（o-QMs）作为构建色满骨架的底物。代表有Schneider、Rueping和Shi等有机化学家。最近，对位醌的亚甲基化合物（p-QMs）是一个研究热点，其参与的1,6-加成反应是构建二芳基次甲基手性化合物的很盛行的方法。Fan和Jørgensen两位教授是比较早的研究者，他们于2013年分别独立报道了丙二酸酯和醛与p-QMs的1,6-加成反应。随后，各种类型的反应接踵而来，使用铜、手性磷酸、手性季胺盐等等进行催化，掀起了一股小高潮。然而尽管报道了这么多反应，它们都是一些简单的一步加成反应，构建的分子结构也相对简单。
Figure 1. 含4-芳基色满结构的药物分子和天然产物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
有机小分子催化的Domino反应是构建复杂分子的一大利器，特别是构建并环或螺环化合物。正是在这样一个背景下，德国亚琛工业大学化学系的Dieter Enders教授和Kun Zhao等人巧妙的把p-QMs和有机小分子催化的Domino反应结合起来，高效构建了复杂的含色满类结构的手性化合物。作者使用p-QMs和靛红衍生的贫电子烯烃作为双亲体巧妙的构建了oxa-Michael/1,6-addition串联反应，得到了即含有色满结构又含有螺环结构的复杂手性产物（Scheme 1）。（Organocatalytic Domino Oxa-Michael/1,6-Addition Reactions: Asymmetric Synthesis of Chromans Bearing Oxindole Scaffolds. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 12104-12108, DOI: 10.1002/anie.201606947）
Scheme 1. 不对称Oxa-Michael/1,6-Addition串联反应策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先使用p-QMs 1a和靛红衍生的贫电子烯烃2a作为模板底物对溶剂，催化剂等可能影响反应的因素进行筛选。除C（45%ee）外，筛选的所有的催化剂都呈现出良好的对映选择性（83%-98%ee）。但是综合考虑非对映选择性，催化剂G脱颖而出，可以得到17/1的dr值。最终的最佳反应条件是：甲苯作为溶剂，G作为催化剂，室温反应。
Scheme 2. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
条件确定后，我们一起来看一下该催化体系的底物普适性，反应结果见Table 1。无需再说什么了吧？一眼望去，全是90%以上的对映选择性。对做不对称研究的老师和同学来说，这样的结果很是赏心悦目。唯一稍显遗憾的是，产物3y的对映选择性稍低，为78%，但瑕不掩瑜，总体结果相当优秀。
Table 1. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
评价一个反应的应用前景，不能停留在毫克级的规模上，还必须进行克级规模的制备研究。让人倍感欣喜的是，这一方法的克级制备中，产率、对映选择性和非对映选择性没有任何程度的降低。此外，保护剂Boc很容易在酸性条件下脱掉，保持对映选择性。为了确定产物的绝对构型，作者培养了化合物3g的单晶。作者根据3g的构型，提出了反应的过渡态（Scheme 3）。
Scheme 3. 克级制备，产物修饰，单晶和反应过渡态。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
总结：
作者使用p-QMs和靛红衍生的贫电子烯烃作为底物构建了oxa-Michael/1,6-addition串联反应，以非常漂亮的结果得到了即含有色满结构又含有螺环结构的复杂手性产物。在后续的克级规模制备中，反应的产率、对映选择性和非对映选择性没有任何程度的降低。
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201606947/full
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