麻省理工学院化学系的Stephen L. Buchwald教授作为有机界的大牛，在Nature、Science、JACS、Angew上发文几乎是月月都有的事。这不，上月刚在Science上报道了烯烃铜氢化中间体对酮的不对称亲核加成（图1，点击阅读相关）。本月才刚刚开始，就立马趁热打铁在JACS再出新作，进行了后续报道。不同于上次的Science文章，本次Buchwald小组不仅将底物从炔基取代的烯烃替换成了常见的苯乙烯衍生物，同时将亲核试剂受体扩展至膦酰亚胺，从而高效构建手性胺类化合物。（Copper-Catalyzed Enantioselective Addition of Styrene-Derived Nucleophiles to Imines Enabled by Ligand-Controlled Chemoselective Hydrocupration. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9787-9790, DOI: 10.1021/jacs.6b06299）
图1. 图片来源 Science, 2016, 353, 144
手性胺广泛存在与各类药物分子中，因此发展高效的合成光学纯手性胺的方法对有机合成化学家而言是十分重要的课题。目前而言，在已发展的众多合成方法中，不对称氢化和生物催化法较为常见。不过，碳亲核试剂对亚胺不对称加成往往成为构建手性胺的首选方法。然而该方法的不足之处在于需要化学计量的手性助剂或使用带手性辅基的亚胺（例如Ellman的手性叔丁基亚磺酰亚胺），同时强碱性的有机金属亲核试剂的使用降低了官能团的耐受性。而且这些有机金属试剂还需要通过有机卤代物或不饱和烃来预制。总之，在便捷、高效、原子经济性等方面，都还有宝可挖。
在本次报道中，作者基于前期工作，将苯乙烯和亚胺引入催化体系，设计了新的反应路径（图2 B）。首先是Si-H与Cu催化剂原位形成L*Cu-H试剂Ⅰ，然后烯烃插入形成碳亲核中间体Ⅲ，该中间体对亚胺Ⅳ亲核加成生成Ⅴ，然后被质子氢淬灭游离出产物Ⅶ，同时催化剂再生完成一个催化循环。按照该设计，反应的难点在于L*Cu-H试剂Ⅰ对苯乙烯和亚胺的化学选择性（图2 C）。 
图2. 催化循环设计。图片来源 J. Am. Chem. Soc.
在Science工作的基础上，通过一系列的配体对比和亚胺受体的筛选，很快确定了最优条件：5mol% Cu(OAc)2，6 mol% (S,S)-Ph-BPE，(MeO)2MeSiH (5 equiv)，t-BuOH (2 equiv)，THF(0.5 mL)，室温，12小时，就能以93%的总收率和3:1的非对映异构比（dr）得到产物3，两种异构体的对映异构比（ee）都高达99%，而亚胺氢化产物4只有1.5%。与上月Science上报道的催化体系基本没有区别，仅仅是溶剂由环己烷变为了四氢呋喃。 
图3. 亚胺和配体的筛选。图片来源 J. Am. Chem. Soc.
图4. 底物拓展。图片来源 J. Am. Chem. Soc.
随后，作者对苯乙烯和膦酰亚胺分别进行了拓展，苯乙烯上不论是供电子还是吸电子取代基，间位还是对位，喹啉或是吲哚杂环，产物的ee值都相当的漂亮（图4，table 2），不过dr值的表现就不那么出众了（1:1到4:1），而当邻位是甲基取代时，非对映选择性能提高到10:1，但遗憾的是两种异构体的ee值别降到了77%和61%。由醛衍生的膦酰亚胺取代基的改变同样对产物的ee值没有太大的影响（97-99%，图4，table 3），dr值也处在适中的范围。但由酮衍生的膦酰亚胺对该催化体系并不那么适用（尤其是二苯甲酮），ee值会有明显降低（6k-6m，80-92%ee）。
此外，作者还将催化剂的量降到0.5mol%进行了克级试验。以83%的收率和2.5:1的dr值得产物，两种异构体ee值仍然高达99%。对Ellman的手性亚磺酰亚胺8的亲核加成将反应的非对映选择性提高到了18:1:0.2:0.7, 并且得到了主产物的单晶结构。
图5. 克级试验和机理研究。图片来源 J. Am. Chem. Soc.
最后，作者对反应机理进行了再探究，为什么恰恰是Ph-BPE配体具有好的化学选择性？作者以Cu催化下的亚磺酰亚胺的硅氢还原化反应速率为切入点来解释了这一现象。从动力学数据可以看到（图5，Figure 3 A），与DTBM-SEGPHOS和SEGPHOS相比，Ph-BPE作配体时亚胺的还原速率更慢。同时理论计算结果表明（图5，Figure 3 B），Ph-BPE作配体时，苯乙烯的铜氢化活化能与DTBM-SEGPHOS配体表现差不多；但与SEGPHOS相比，Ph-BPE作配体时的铜氢化反应速率要快大约1800倍。综合这两点就很好的解释了Ph-BPE在该反应中所表现出的独特化学选择性。
总而言之，作者通过将苯乙烯铜氢化，然后对亚胺亲核加成这两步反应串联的方式，发展了一种温和的Cu催化合成多立体中心手性胺的方法。该方法具有非常的好官能团耐受性，并且适用于各种杂环类底物。根据已有工作基础，有针对性的进行理性的反应设计，实现再创新，是有机合成化学家实力的一种体现，亦是吾辈后来之人的孜孜追求。Buchwald的这篇新作值得思考和借鉴。不过文章虽好，也还是留有一些遗憾，那就是产物的dr和ee不能兼得，而且两种非对映异构体之间并不易分离，作者是通过手性制备色谱才拿到了各自的纯品。也许在不久的将来，又会有后继工作弥补相应不足。
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b06299