低活性的α,β-不饱和酯类底物如巴豆酸甲酯、肉桂酸甲酯等尽管商业可得、便宜且稳定，但却极少在有机小分子催化和金属催化中被化学家使用。与常规的Michael加成受体相比，它们位于迈尔亲电反应量表的底端。在有机小分子催化中，α,β-不饱和醛类和酮类等Michael受体可以通过亚胺离子很好的被活化，而这些惰性的α,β-不饱和酯类的活化却不能通过类似的模式进行。相比而言，这些酯类的衍生物如酰基吡咯、硫代酰胺、多氟烷基酯等，由于其活性明显提高，被研究的明显较多。到目前为止，还没有一例有机小分子催化的高对映选择性使用巴豆酸烷基酯或肉桂酸烷基酯的Michael加成反应见诸报道。或许可以这么说，该类底物在目前是有机小分子催化剂所难以企及的。一般而言，解决这类问题的方法有两个：（1）提高亲核共轭碱的浓度；（2）增加催化剂Brønsted碱的碱性。
最近一段时间，来自英国牛津大学的Darren J. Dixon课题组在这方面做出了杰出的工作。该课题组最早于2013年报道了酮亚胺与硝基烷烃的Mannich反应，使用了膦亚胺作为超级碱基团的双官能团有机小分子催化剂，高效的解决了这个看似简单但极具挑战性的反应。随后，他又于2015年使用该类催化剂实现了α位取代的丙烯酸酯的硫代Michael加成反应。在以前工作的基础上，Darren J. Dixon研究团队最近报道了更具挑战性的底物巴豆酸烷基酯或肉桂酸烷基酯的硫代Michael加成反应（Figure 1）。（Enantioselective bifunctional iminophosphorane catalyzed sulfa-Michael addition of alkyl thiols to unactivated β-substituted-α,β-unsaturated esters. Chem. Sci., 2016, DOI: 10.1039/C6SC02878K）
Figure 1. 硫代Michael加成反应。图片来源：Chem. Sci.
作者首先使用正丙基硫醇3a作为亲核试剂，对催化剂，巴豆酸烷基酯2的烷基部分等进行了筛选。通过筛选发现，当使用叔丁酯，以乙醚作为溶剂，催化剂1g表现出最好的催化结果（Figure 2）。
Figure 2. 催化剂筛选。图片来源：Chem. Sci.
在最佳反应条件下，作者对反应底物的普适性进行了考察。主要考察硫醇和不饱和酯的β位取代基团。对巴豆酸叔丁酯2e而言，含有长链、支链或是环状取代基的硫醇，都能取得良好到优秀的产率（68-99%）和优秀的对映选择性（88-94% er值）。随后，作者对不饱和酯的β位取代基团就行了考察，不管是芳香族的，还是脂肪族的以及末端连有杂原子的取代基都能取得良好的结果（Figure 3）。
Figure 3. 底物拓展。图片来源：Chem. Sci.
为了证明该反应的实用性，作者还进行了克级制备，从结果可以看出，虽然产物的对映选择性稍有下降，但是催化剂用量从10%降到了1%（Scheme 1）。
Scheme 1. 克级制备。图片来源：Chem. Sci.
作者还对反应产物进行了一系列的衍生。产物4e首先通过水解为羧酸，在通过酯化反应，以两步78%的总收率得到甲酯衍生物。此外，产物4e中的硫醚键在氧化剂的存在下高收率的氧化为砜类化合物。产物4m中的叔丁酯也能在DIBAL-H还原条件下还原为醇（Scheme 2）。
Scheme 2. 产物修饰。图片来源：Chem. Sci.
总结：
本文作者报道了膦亚胺双官能团有机小分子催化剂高效催化烷基硫醇对未活化的β取代的α,β-不饱和酯的硫代Michael加成反应，取得了优秀的结果。这个结果证明了膦亚胺双官能团有机小分子催化剂的高活性。
参考文献：
1. M.G.Núnez,A. J. M. Farley and D. J. Dixon, J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 16348.
2. A. J. M. Farley,C. Sandford and D. J. Dixon, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 15992.
3. J. C. Yang, A. J. M. Farleyand D. J. Dixon, Chem. Sci., 2016, DOI: 10.1039/c6sc02878k.
http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/sc/c6sc02878k
推荐阅读
点击“阅读原文”，参加讨论
