中环（8-12元环）杂环类化合物的合成一直以来都是有机合成中的难点之一。目前的研究发现表明，不少含有N、O等杂原子的8-12元环天然化合物，都具有非常好的生物活性与潜在的药用价值，尤其是其中的中环含氮化合物，更受药物化学家的关注。因此发展新的构建中环杂环化合物的方法是十分有意义的。最近，英国布里斯托大学Jonathan Clayden教授课题组通过迁移扩环反应合成中环含氮杂环化合物，为解决上述问题找到了一种新方法。（Medium-Ring Nitrogen Heterocycles through Migratory Ring Expansion of Metalated Ureas. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201605714）。
Scheme 1. 脲类化合物迁移扩环反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
研究小组设想通过容易制备的苯并n元环然后发生扩环反应生成苯并n+3元环（Scheme 1）：脲1的N原子α位去质子化得到对应的阴离子（或者对应的锂盐），继而对N原子相连的芳基发生亲核进攻，然后迁移扩环反应，由n元环底物1得到n+3元环底物2。这一反应可以由简单易得的5-7元氮杂环，制备较难合成的8-10元氮杂环。
在初步的条件筛选中（Table 1），使用脲3a作为底物（通过二氢吲哚就可以简单的合成），3a在LDA或者叔丁基锂的作用下去质子化，但是却没有得到扩环产物4，发生了苄基负离子进攻羰基碳原子，进行酰基的1,2迁移反应，得到副产物5。并且随着反应时间的延长，叔丁基锂也会与3a发生烷基化反应。令人可喜的是，当反应体系中加入DMPU，并使用LDA作为碱时，反应以较高的产率得到产物4a。
Table 1. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在进行底物普适性研究时，对于6元环底物，在标准条件下（2 equiv LDA; 5 equiv DMPU; THF, -78 ℃, 1–16 h），可以以很好地收率得到9元环目标产物（a:投量0.4 mmol，b：投量3 mmol），并且将芳环换为杂芳环也有很好的收率。进一步将底物杂环拓展为7-9元环时，也能够以较高的收率得到10-12元杂环化合物。对于吡咯环上含有取代基的底物，由于反应经历8元环椅式构象，因此所得到均为1,5反式取代的产物，其d.r.值高达20:1，X-Ray晶体衍射也证实了这一结果（Scheme 2）。
Scheme 2. 底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
小结：
研究小组发展了一种由简单易得的苯并脲类底物，经过迁移反应简单快速地得到苯并中元杂环化合物的方法。这一反应具有良好的官能团容忍性和底物普适性，具有优秀的立体选择性，为难以合成中中环杂环骨架提供了新的合成方法与思路。
