轮烷（Rotaxane）是机械互锁分子的一种，通常包括环状分子和线性分子，呈哑铃状，通过非共价键（如氢键、π-π堆积作用等）可逆性结合，常温下结构稳定而又保留了独立的化学反应活性。
轮烷中的环状分子可以作为主体，实现客体（线性分子）官能团不同寻常的转化。最近，西班牙穆尔西亚大学（Universidad de Murcia）的Jose Berna教授研究小组报道了轮烷内锁富马酰胺惰性C-H键的官能化，立体选择性地得到内锁反式β-内酰胺。（Stereocontrolled Synthesis of β-Lactams within [2]Rotaxanes: Showcasing the Chemical Consequences of the Mechanical Bond. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 8726-8729, DOI: 10.1021/jacs.6b0558）
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β-内酰胺是一系列具有重要生理活性分子的核心结构骨架，如β-内酰胺类抗生素等。β-内酰胺的合成有很多经典的途径，如Kinugasa反应、烯酮和亚胺的[2+2]反应等。英国曼彻斯特大学的Jonathan Clayden教授和日本京都大学的Takeo Kawabata教授先后报道了强碱促进的Michael类型环化合成β-内酰胺，或收率低（<50%），或选择性（trans/cis）普遍较低（Scheme 1a/1b）。
Scheme 1. Michael加成反应合成β-内酰胺。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
Jose Berna教授研究小组在研究酰胺轮烷的光电性质时，偶然发现内锁N-苄基富马酰胺对热/碱（Cs2CO3）条件具有很好的响应，得到内锁β-内酰胺，并通过X-衍射单晶结构确认其内锁结构和反式构型（Scheme 2）。进一步的条件筛选发现：非质子性极性溶剂（如DMF，DMSO等）对反应有利，而碱土金属氢氧化物，如CsOH，可以促使反应在室温下，3小时以内达到100%转化率。
Scheme 2. 轮烷内锁β-内酰胺合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
而由游离的富马酰胺合成β-内酰胺，需要在更苛刻的反应条件下（10.0当量Cs2CO3），延长反应时间（7天），然而收率却只有45%，并无明显的立体选择性（顺/反 = 2/1），证实了轮烷内锁超分子体系对反应的特殊促进作用（Scheme 3）。
Scheme 3. 游离富马酰胺合成β-内酰胺。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在最优条件下（CsOH/DMF, 室温），具有不同氮取代基的内锁富马酰胺都能以较高收率转化为内锁反式β-内酰胺（Figure 1），其DMF（ N,N-二甲基甲酰胺）溶液经过12小时加热（100 ℃）处理，可以得到游离β-内酰胺。
Figure 1. 轮烷内锁富马烯胺底物适用性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
当内锁富马酰胺N-取代基不同时，苄位C-H的pKa决定了环化反应的顺序，说明去质子化是较重要的一步；而内锁与游离的富马酰胺的巨大反应活性差别暗示了环状酰胺主体大分子有可能参与到环化反应过程。基于以上考虑，研究人员提出了可能的反应机理（Scheme 4）：主体大分子的酰胺C-H键首先经历去质子化，然后与富马酰胺发生氮杂Michael加成反应，生成的烯醇负离子可以选择性的攫取苄位质子，得到的碳负离子作为亲核试剂促进酰胺羰基α-位C-N键断裂，形成新的C-C键，得到内锁β-内酰胺，其中主体大分子的空腔尺寸与氢键作用是获得专一立体选择性的原因。
Scheme 4. 内锁β-内酰胺的合成机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
结语：
本文为发展新型、高效的有机合成方法提供了借鉴思路：轮烷环状主体分子的参与作用极大的提高了反应活性，同时抑制了副产物的产生；而轮烷机械键的导向作用促使得到立体构型单一的β-内酰胺产物。
