5-exo环化：七元环内酯的自由基环化- 大数跨境

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2016-10-06

导读：英国曼彻斯特大学的David J. Procter教授课题组，通过七元环内酯的自由基环化反应制备八元碳环化合物。

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寻找新的途径完成具有挑战的分子骨架的合成可以很好地促进有机合成化学的发展。由于具有非常高的环张力，八元环烷烃虽然是很多天然产物和药物分子的核心骨架，但是高效合成八元环也确实很有挑战。在著名的天然产物紫杉醇的全合成研究中，其八元环骨架的构建受到了广泛的关注。在这些反应中，只有少数文献通过卤素、醛、酮等化合物形成自由基，进行8-endo自由基关环来构造八元环（Scheme 1A）。最近，来自英国曼彻斯特大学的David J. Procter教授课题组报道了通过七元环内酯的自由基环化反应制备八元碳环化合物。（Selective Synthesis of Cyclooctanoids by Radical Cyclization of Seven-Membered Lactones: Neutron Diffraction Study of the Stereoselective Deuteration of a Chiral Organosamarium Intermediate. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 12499-12502, DOI: 10.1002/anie.201606792）

Scheme 1 八元环合成策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

SmI₂作为常见的还原性电子转移（ET）试剂，被广泛的应用于C-C键生成的反应中。Procter课题组之前将SmI₂-H₂O成功地拓展到羧酸及其衍生物的反应体系中，这种酰基自由基现在已经应用于多种官能团构建的自由基环化反应中。Sm^II通过ET与羰基生成的自由基阴离子可以与H₂O中临近氧原子产生超共轭效应，从而更加稳定（中间体I，Scheme 1）。该自由基负离子如果被合适的受体所捕获，就可以完成新的C-C键构造。因此，作者课题组设想在分子中引入双键，首次报道了七元环内酯通过自由基环化反应得到八元碳环（Scheme 1B），并且该七元环底物可以通过环己酮发生Baeyer-Villiger氧化制得。

作者首先以内酯1a（R¹ = Me; R² = Ph; R³= H）作为模板底物进行条件筛选（Table 1）。如之前推测的一样，1a与SmI₂在THF中并无反应发生，但加入额外的H₂O后，有产物生成，最终H₂O的添加量为800 equiv时，可以高收率的分离得到1,4-环辛二醇2a，2a经过Dess-Martin试剂氧化后可以得到3a，总分离产率达到72%。对于7-甲基取代的底物，与双键共轭的芳环上取代基的位置对于反应都没有影响，均可以得到较高的收率和对映选择性。但是当双键共轭的芳环被烷基取代时，收率会明显降低（3i、3k）。该反应对于空间位阻较大的底物也有很好的容忍性：α-位偕二甲基取代的内酯1j，也能够在SmI₂-H₂O体系中进行自由基关环反应，并且该产物经过DMP氧化后得到羟基酮产物3j。7位苄基取代的底物也有很好地收率，但是当7位没有取代基时，1,4-环辛二醇2o、2n的也只能得到中等收率。

Table 1 底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

有趣的是，将1a放入 SmI₂-D₂O体系中反应，可以以较高的对映选择性得到苄基为D代的产物d-3a（> 90:10 d.r.）。通过的d-3a晶体结构以及中子衍射实验，作者提出了可能存在的鳌和手性有机钐物种，1a与SmI₂反应得到芳环和八元环位于同侧的手性Sm^III中间体syn-IV，其可以快速的转变为较为稳定的反式中间体anti-IV，IV与Sm相连C上的H发生分子内重氢交换，生成Sm^III醇盐V，最终得到d-3a。这也是首次报道的通过中子衍射实验证实含有重氢的对映异构体。