Piancatell重排反应（酸催化2-呋喃甲醇衍生物转化为环戊烯酮的重排反应）并不少见，自1976年首次报道以来，该反应被广泛应用于很多天然产物和药物分子的合成。如果使用胺作为亲核试剂，该反应一般被称为aza-Piancatell反应，通常由Brønsted或Lewis酸催化。通过该方法得到的4-胺基-环戊烯酮骨架不仅是很重要的合成子，而且该骨架还广泛存在于具有生物活性的分子中，例如帕拉米韦（peramivir）、海藻唑啉（trehazolin）和HNK1抑制剂等等。然而，该反应自从发现到现在四十多年过去了，化学家们一直没有找到它的不对称反应版本。究其原因，主要有以下三个挑战：（一）手性催化剂的酸性必须足够强，能使脱水顺利进行；（二）手性催化剂必须能控制1,2-亲核加成的区域选择性；（三）在关键的4π电环化反应过程中，手性催化剂必须能诱导对映选择性。当使用胺作为亲核试剂时，5-位加成反应与重排反应存在竞争，从而导致区域选择性和对映选择性很难控制。一般情况下，Piancatell重排反应局限于二级呋喃甲醇，因为三级呋喃甲醇容易脱水生成稳定的烯烃类化合物，从而降低重排反应的产率。
Scheme 1. aza-Piancatell重排和不对称aza-Piancatell重排。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
由于aza-Piancatelli重排产物用途广泛，发展有效的手性合成方法显得很有必要。近日，德国亚琛工业大学的有机化学家Magnus Rueping教授成功利用Brønsted酸催化实现了首例不对称Piancatell重排反应（Scheme 1）。论文发表于Angew. Chem. Int. Ed.，第一作者为蔡云飞（Yunfei Cai）博士。（Catalytic Asymmetric Piancatelli Rearrangement: Brønsted Acid Catalyzed 4π Electrocyclization for the Synthesis of Multisubstituted Cyclopentenones. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 14126-14130, DOI: 10.1002/anie.201608023）
作者首先以2-呋喃苯甲醇1a作为模板底物，对胺源以及一系列的手性Brønsted酸进行筛选，最后发现以氯仿作为反应溶剂，催化剂C6以及胺2a能给出最好的催化结果。为了便于分离纯化，最后会使用三甲基硅烷化重氮甲烷将羧基甲基化（Scheme 2）。
Scheme 2. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最佳反应条件下，作者考察了一系列邻氨基苯甲酸衍生物。从结果可以看出，该催化体系对芳环上的取代基类型具有良好的包容性，能以良好的产率（62-83%）和优秀的对映选择性（83-94%）得到目标产物（Table 1）。
Table 1. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了进一步研究该不对称重排反应的底物普适性，作者还考察了各种取代芳胺和2-呋喃苯甲醇衍生物。从结果可以看出，作者拓展了众多底物，除了个别产率和对映选择性稍低外，其它产物的产率和对映选择性都在80%以上，产率最高可以达到92%，对映选择性最高可以达到93%（Table 2）。
Table 2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
随后作者重点考察了2-呋喃三级苯甲醇的aza-Piancatelli反应，得到的目标产物含有连续两个手性中心，并且其中一个是一般方法难以构建的季碳手性中心。从结果可以看出，底物普适性很好。产率最高可达92%，非对映选择性最高可达19/1，对映选择性最高可达96%。然而，对于芳胺取代基，当邻位连有供电子取代基（如甲基）时，产物9l对映选择性只有64%。对于杂环取代基团，如噻吩环取代的2-呋喃三级甲醇作为底物时，虽然目标产物9s能以95%的对映选择性被得到，但目标产物的非对映选择性只有2/1（Table 3）。
Table 3. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了证明该催化体系的实用性，作者还进行了HNK1抑制剂类似物的合成研究。使用aza-Piancatelli产物5a作为起始原料，先Luche还原酮羰基，接着氢化还原双键，最后和3,5-二三氟甲基溴苄发生亲核取代反应，只需要三步反应就可高效进行HNK1抑制剂类似物的合成。最终化合物的对映选择性也没有出现明显降低的现象（Scheme 3）。
Scheme 3. HNK1抑制剂类似物的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
总结：
本文作者报道了第一例不对称Piancatelli反应，高产率、高非对映选择性和对映选择性得到具有高合成价值的中间体4-胺基-环戊烯酮骨架，底物普适性非常好（60个例子）。底物不仅适用于二级醇，对于三级醇结果同样非常优秀。此外，作者还用该重排反应高效合成了HNK1抑制剂类似物，为合成此类高价值分子提供了更简便的策略。在这一发现基础上，化学家们还可以进一步开发Brønsted酸催化的重排及电环化反应。
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201608023/full
导师介绍
Magnus Rueping教授：http://www.x-mol.com/university/faculty/3688
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