超高活性有机催化剂，促进烯丙基三甲基硅对醛的高对映选择性加成- 大数跨境

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2016-10-23

导读：德国马克斯普朗克煤炭研究所Benjamin List教授，利用不对称抗衡阴离子导向催化策略，成功实现醛的不对称烯丙基化反应。

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高烯丙醇类是有机化学中的重要中间体，其最常用的制备方法应该是烯丙基金属试剂对醛的加成反应。相比于消旋的烯丙醇类化合物，手性烯丙醇类化合物显得更有吸引力。早期，Hoffmann、Brown等人报道了使用樟脑衍生的手性烯丙基硼酸酯、二异松蒎烯基硼烷衍生的烯丙基有机硼化合物来合成手性烯丙醇。尽管这些手性烯丙基试剂能用来合成手性的烯丙醇类化合物，但是它们都存在一些的缺点，比如化学计量的手性助剂、较差的原子经济性等。尽管随后还有不少方法被用来合成高烯丙醇类化合物，但都因为各种原因（比如锡、铬试剂的高毒性，以及铱配合物催化反应需要较高温度等等），而不尽如人意。相比之下，烯丙基硅试剂由于其毒、稳定、商业易得、易操作等优点，被认为是新的希望所在。

Benjamin List教授。图片来源：Max-Planck-Institut für Kohlenforschung

然而，使用烯丙基硅试剂进行醛的对映选择性烯丙基化反应仍是个大挑战。由于烯丙基三甲基硅试剂亲核性较弱，催化的Hosomi–Sakurai反应需要与非对映选择性的硅离子催化的背景反应竞争，从而导致反应的对映选择性大大降低，为了避免背景反应，就需要增加催化剂的用量。作为有机小分子催化领域的领军人物，德国马克斯普朗克煤炭研究所Benjamin List教授首创了不对称抗衡阴离子导向催化（asymmetric counteranion-directed catalysis, ACDC）策略，该策略解决了众多催化难题。最近，Benjamin List运用ACDC策略成功实现醛的不对称烯丙基化反应，成功的避免了硅离子催化的背景反应（Figure 1）。（Extremely Active Organocatalysts Enable a Highly Enantioselective Addition of Allyltrimethylsilane to Aldehydes, Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 13200-13203, DOI: 10.1002/anie.201607828）

Figure 1. ACDC策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先成功设计合成了一系列新颖的手性Brønsted催化剂（Scheme 1）。作者发现对芳香醛底物，催化剂7b取得最好的催化结果。催化剂用量低至0.5%。该催化体系对芳香醛的取代基具有良好的包容性，不管是供电子基团，还是拉电子基团，都能以中等到良好的产率（57-92%）和良好到优秀的对映选择性（74-92%）得到目标产物，但是反应需要较长的反应时间（2-8天）。对于脂肪醛而言，催化剂7f能得到最好的催化结果，溶剂也由甲苯变为二氯甲烷，能以70-89%的产率和91-96%的对映选择性得到目标产物，由于脂肪醛的高活性，反应时间也大大缩短（从2小时到2天不等）（Scheme 2）。

Scheme 1. 催化剂合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Scheme 2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

为了证明反应的实用性，作者进行了克级制备。以1m为例，催化剂用量可降到0.05%。产率高达93%，对映选择性高达96%（Scheme 3a）。此外作者还研究了非对映选择性的Hosomi–Sakurai反应（Scheme 3b）。使用(S)-2-苯基丙醛作为底物，当使用(R,R)-IDPi ent-7f作为催化剂时，只能以35/65的非对映选择性得到目标产物。而当使用(S,S)-IDPi7f作为催化剂时，产物的非对映选择性高达98.5/1.5。这个结果表明催化剂与底物的匹配性原则。