手性含氟化合物由于其特殊的生物活性，代谢稳定性和药理学性质对整个卫生医疗领域影响重大，它们的合成受到了全球有机化学家的广泛关注。3,3-二取代吲哚酮环是众多天然产物和药物分子中常见的骨架，其类骨架3-氟-3-取代吲哚酮更是有着巨大的药物潜力，3-芳基或烷基吲哚酮的不对称氟代和3-氟吲哚酮的不对称碳碳键反应是构建该类骨架的重要方法，但发展更多构建含有两个或多个C3二取代的手性吲哚酮类化合物方法却任重而道远。Trost等化学家报道的不对称烯丙基烷基化反应（AAA）在天然产物的合成中发挥了重要的角色，在这样的背景下，最近来自美国乔治城大学（Georgetown University）的Christian Wolf教授报道了3-氟-吲哚酮类底物的不对称AAA反应，高效构建了同时含有相邻的一个季碳和叔碳手性中心的3-氟-3-烷基取代的手性吲哚酮类化合物（Scheme 1）。
Scheme 1. 合成策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先选择N-甲基-3-氟吲哚酮1a和二苯基乙酸烯丙酯2a作为模板底物对条件进行筛选。首先对一系列配体进行了筛选，综合考虑产率，对映选择性和非对映选择性，配体L6脱颖而出。随后作者对其它反应参数如碱、温度和3-氟吲哚酮的氮保护基部分进行了详细的筛选，得到的最佳反应条件是：[η3-C3H5ClPd]2作为钯源，L6作为配体，N保护基为苯基，三乙胺作碱，二氯甲烷作溶剂于-30 ℃反应。在最佳条件下，以96%产率，>19/1非对映选择性和>99%的对映选择性得到目标产物3da（Table 1）。
Table 1. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者随后在最佳条件下考察了底物的普适性。首先固定N-苯基-3-氟吲哚酮1d作为亲核试剂考察一系列的乙酸烯丙酯2。从结果可以看出，当使用二芳基乙酸烯丙酯作为底物时，不管取代基在芳环的对位，间位还是邻位，是富电子基团还是贫电子基团，目标产物都能以优秀的产率（91-98%），优秀的对映选择性（>99%）和非对映选择性（92/8->99/1）被得到。随后作者固定二苯基乙酸烯丙酯2a作为底物考察3-氟吲哚酮的芳环取代基和N取代基部分，当N上连有烷基取代基如苄基时，虽然产物的对映选择性依然优秀，但是非对映选择性稍有下降（88/12 dr）。使用烷基乙酸烯丙酯作为底物时，产物3di依然以优秀的产率和立体选择性被得到。此外，该反应即使达到克级规模，产物的产率和选择性依然得到良好的保持（Scheme 2）。
Scheme 2. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
随后作者将重心转移到非相同取代基取代的乙酸烯丙酯底物上。综合考虑对映选择性、非对映选择性和区域选择性，配体L3表现最好。以良好的区域选择性（9/1-15/1）、优秀的对映选择性（94-99%）和非对映选择性（89/11-96/4）得到目标产物（Scheme 3）。
Scheme 3. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了证明该反应产物的实用性，作者对产物3da和3aa进行了一系列的衍生化反应。首先产物3da可通过Sharpless双羟化反应构建同时含四个手性中心的二醇类化合物。此外，3da也可发生臭氧化/还原反应构建手性醇5。3da或3aa也可在三碘化镱的催化下发生C-F键活化Michael加成反应构建含双砜化合物7a或7b。为了确定产物的绝对构型，作者培养了化合物4b的单晶（Scheme 4）。
Scheme 4. 衍生实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者通过培养同一化合物非对映异构体的单晶，从而确定其绝对构型。并根据这些信息，提出合理的反应过渡态模式。含氟烯醇化合物从钯烯丙基中间体的Si面进攻从能量上将更为有利（Scheme 5）。
Scheme 5. 反应过渡态。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
—— 总结 ——
本文作者报道了手性钯络合物催化的3-氟吲哚酮的不对称烯丙基化反应，以高产率、高对映选择性和非对映选择性构建了同时含有相邻的季碳和叔碳手性中心的3-氟-3-烷基取代的手性吲哚酮类化合物。更重要的是，目标产物的多重衍生化反应进一步证明了该反应的实用性。
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Catalytic Enantioselective and Diastereoselective Allylic Alkylation with Fluoroenolates: Efficient Access to C3-Fluorinated and All-Carbon Quaternary Oxindoles
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 1390-1395, DOI: 10.1002/anie.201608752
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