注：文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析
胆管癌是一种胆道原发恶性肿瘤，多发生于肝门部胆管，早期无特殊临床症状，诊断困难。90%的患者因黄疸到医院就诊，但此时多属于中晚期，失去了根治性手术的机会，加之对放疗和化疗均不敏感，使得胆管癌的治疗非常棘手，患者5年存活率不到40%。姑息性的经皮穿刺胆管引流或内镜下支架置入胆管引流术能通过减轻皮肤瘙痒、疼痛和胆管炎的程度提高患者的生活质量, 但对于延长生存期作用甚微。对于不能手术切除的胆管癌，光动力疗法是一种较新颖的局部微创疗法。其原理是光敏剂能选择性地聚集在肿瘤部位，用特定波长的光照射能使肿瘤部位的光敏剂活化，将能量传递给周围的氧生成具有细胞毒性的活性氧（主要是单线态氧），从而破坏肿瘤组织。目前，已有多项临床研究证实光动力治疗联合胆道内支架置入或单独光动力治疗能显著改善胆管癌患者中位生存期和临床症状。
光敏剂的性能在光动力治疗中起着至关重要的作用。但目前临床应用的光敏剂（如卟啉类）存在组织选择性差和聚集诱导淬灭等问题，在很大程度上限制了光敏剂的应用。选择性差导致了传统光敏剂可在正常人体组织沉积，诱发一系列副反应，如光过敏反应。此外，类似于大多数传统荧光分子在分散状态发出强荧光，使用过程中增加浓度或将其包裹于纳米载体时，光敏剂的光化学效率会急剧下降，这归因于分子间形成π-π堆积或者荧光分子自吸收等，即所谓的聚集诱导淬灭效应。该特点是传统光敏剂的内在特性，因此很难改善。2001年，香港科技大学的唐本忠教授首次提出，存在一类与聚集诱导淬灭效应相反的分子，在分散状态下微弱发光或者不发光，而在聚集态时光化学效应显著增强，即聚集诱导发光效应（AIE），他们对其机制进行了深入研究，现已广泛应用于生物医药和光电等重要领域。这类分子在使用过程中无需控制浓度，也不必担心将其包裹入纳米载体后发生聚集，在此状态下可以发出更强的荧光，具有更好的光敏效应。因此，具有聚集诱导发光特性的光敏剂在实际应用中更具优势。鉴于这一特点，华中科技大学同济医学院附属协和医院郑启昌教授团队、新加坡国立大学刘斌教授团队和香港科技大学唐本忠教授团队合作，利用自主合成的AIE分子作为光敏剂结合靶向纳米载体技术开发的基于聚集诱导发光的诊疗一体化纳米探针很好地弥补了上述缺憾。
该纳米探针以二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000DSPE-PEG2000为载体，包裹合成得到的具有光敏效应的AIE分子(TTD)作为光敏剂，表面修饰环状精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)短肽(cRGD)作为细胞表面整合素和纳米探针相互作用的识别位点，介导细胞对探针主动摄取。通过自组装方式得到的纳米探针直径约30 nm，最佳激发和发射波长为502 nm和660 nm，展示了优异的光学特性和活性氧产率。
该纳米探针在体外和体内实验中表现出良好的肿瘤靶向性。探针通过小鼠尾静脉注射入血循环，由于肿瘤血管内皮的不完整性，纳米颗粒会通过内皮细胞间的空隙进入肿瘤组织内，即所谓的被动靶向效应。间隙内的纳米颗粒在表面修饰的配体和肿瘤细胞表面特异性受体的介导下被肿瘤细胞主动摄入胞内。在适当波长光照的激发下，肿瘤细胞内的探针发出红色荧光显示肿瘤轮廓。在肿瘤荧光图像的引导下，继续光照会激发AIE分子发生光化学反应，产生活性氧诱导肿瘤细胞死亡。体内和体外实验均证实了该探针良好的光毒性和效应可控性。
这一研究成果近期发表在ACS Nano 上，文章的第一作者是华中科技大学同济医学院附属协和医院的李民医生、高杨博士生和新加坡国立大学的袁友永博士。
该论文作者为：Min Li, Yang Gao, Youyong Yuan, Yuzhe Wu, Zifang Song, Ben Zhong Tang, Bin Liu, Qi Chang Zheng
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
One-Step Formulation of Targeted Aggregation-Induced Emission Dots for Image-Guided Photodynamic Therapy of Cholangiocarcinoma
ACS Nano, 2017, DOI: 10.1021/acsnano.7b00312
郑启昌教授简介
郑启昌，教授、博士生导师，现任华中科技大学同济医学院附属协和医院肝胆外科主任，国务院政府津贴专家，湖北省医学会肠内肠外营养分会主任委员，中华医学会外科学分会门脉高压学组专业学组委员，中华医学会外科学会湖北省分会委员，中国医师协会疝和腹壁外科分会委员，国际外科医师暨胃肠道医师学会委员(IASGO)，国际肝胆胰学会委员(IHPBA)；完成亚洲第三例、国内首例心肝联合移植。获得湖北省卫生厅科技进步奖一项，武汉市科技进步奖一项；Journal of Hepatocellular Carcinoma编委，《中华疝和腹壁外科杂志》副主编。
郑启昌研究团队近年开展了AIE材料在活体动物肿瘤靶向成像和靶向治疗的探讨，利用肿瘤细胞表面过度表达的细胞受体建立以受体介导的分子肿瘤诊断新方法。研究成果已在相关领域的国际期刊ACS Nano、ACS Appl. Mater. Interfaces、Chem. Commun.、J. Mater. Chem. B、Int. J. Nanomed.等发表。
科研思路分析
Q:这项研究的最初的想法是怎样产生的？
A:胆管癌是肝胆外科一种较为常见的肿瘤，在临床工作中，我们接诊的病人大多数是失去手术机会的中晚期患者，特别是看到那些晚期病人饱受病痛折磨而医生又无能为力的时候，促使我们希望找到一种更好的方法解除患者的痛苦，延长患者的寿命。光动力治疗因其精确和可控地在胆管癌的姑息治疗上有很大优势，但鉴于上述提到的传统光敏剂组织选择性差和聚集诱导淬灭等不足，在很大程度上限制了光动力治疗的临床应用。因此，开发一种更高效的光敏剂是打破这一困局的关键。我们设计的初衷就是利用AIE分子作为光敏剂，将其包裹入靶向纳米载体，构建AIE靶向纳米探针。在避免了聚集诱导淬灭的同时，通过纳米技术改善光敏剂的组织选择性，起到一箭双雕的作用。此外，我们合成的AIE分子具有荧光和光敏双重特性，这就将荧光成像和治疗集于一身，既可以做到肿瘤实时荧光成像，同时也可为接下来的光照激发光动力治疗提供借鉴，这就是所谓的诊疗一体化探针。
Q:在研究中遇到的最大挑战是什么？
A:本项目研究中最大的挑战是寻找合适的肿瘤细胞特异性表面分子和具有光敏效应的AIE分子合成。我们团队前期在分子靶标的筛选和纳米载体构建积累的经验起到了至关重要的作用。本项目属于跨学科研究，涉及到化学分子的合成、纳米探针的构建及表征、探针的生物学效应评价等多学科背景知识。从我们临床工作中遇到的困境出发，在新加坡国立大学刘斌教授团队和香港科技大学唐本忠教授团队的支持合作下，设计并制备了该诊疗一体化纳米探针。
Q:本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助？
A:该诊疗一体化纳米探针相比于传统光敏剂具有更好的肿瘤靶向性和光敏效应，既可以用于肿瘤的成像也可起到治疗效果，加上自身的低毒性，在临床应用中有十分广阔的前景。我们的研究也对AIE分子在肿瘤荧光成像和治疗领域起到了推动作用。当然，该探针目前还处于临床前研究阶段，距离临床实际应用还有很长的路要走，我们希望能加快该研究成果的转化，以便服务于中晚期胆管癌患者，为这些患者带来福音。
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