近年来对复杂手性化合物日益增长的需求催生了许多不对称催化反应的研究，其中一个重要方向就是多重催化的协作，效果往往是单一催化方式难以实现的。有机分子与过渡金属的协同催化是有机化学家们广泛认可的构建复杂手性碳-碳键的强有力工具，在化合物库和天然产物的合成中发挥了重要的作用。2008年，Kirsch课题组报道了首例胺/金属共同催化下羰基修饰的末端炔类化合物的加成反应。最近，英国牛津大学的Robert S. Paton教授和Darren J. Dixon教授等人提出了一个新的设想：小分子胺通过与羰基形成烯胺结构活化羰基化合物，充当亲核试剂的角色，而炔类化合物通过过渡金属如铜、银活化充当亲电试剂的角色，从而发生分子内的加成反应，快速构建手性含氮杂环化合物。幸运的是，他们最终过胺/金属共催化成功实现了这一想法（图1）。
图1. 设计理念。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先使用易制备的底物1a进行反应的初步探索，使用吡咯烷作为有机催化剂，三氟甲磺酸铜/三苯基磷作为金属催化剂于DMF中70 ℃下反应，顺利地以78%的产率得到消旋产物2a（图2）。
图2. 合成尝试。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者随后将目光转向该反应的不对称催化过程，考察了一系列有机环状二级胺小分子催化剂、膦配体和金属催化剂（图3）。
图3. 手性胺和膦配体结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
当使用3b作为小分子催化剂，Cu(OTf)2/PPh3作为金属催化剂时，能够以20%的产率和15%的对映选择性得到产物2a。随后作者考察了更多的小分子催化剂和金属催化剂、配体，最终得到最佳的反应条件是：二胺3e作为有机分子催化剂，AgNTf2（4a）作为金属催化剂，2,4-二硝基苯酚作为添加剂，异丙醇作为溶剂于60 ℃下反应，以99%的产率和95%的对映选择性得到目标产物2a（图4）。
图4. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在条件筛选的过程中，作者还观察到了手性二级胺催化剂和手性膦配体的匹配效应。从图5可以看出，3e/4a组合和ent-3e/4c组合能给出最佳的催化结果，而3a/4a、ent-3e/4a和3e/4c虽然都能顺利得到产物，但是产物的对映选择性出现了不同程度的下降。当使用手性二胺3e和非手性膦配体4d组合时，也能以54%的产率和80%的对映选择性得到产物2a，该结果说明手性二级胺有机分子催化剂对产物的手性控制起了决定性作用（图5）。
图5. 匹配效应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察。他们首先考察了R1取代基对反应结果的影响，当R1为苯磺酰基取代时，苯环上取代基的位置和电性对反应的结果影响很大（2a-2d，2g）。总体来说，对位取代基结果优于邻位取代基，供电子取代基优于吸电子取代基。而当R1为烷基磺酰基取代时，供电子取代基结果明显优于吸电子取代基（2e和2f）。当R1为烷氧基取代基或酰基取代基时，产物的产率和对映选择性都出现了大幅度的下降（2h-2j）。随后作者固定R1为Ts取代基，考察了R2取代基对反应结果的影响，从结果可以看出，不管R2是芳基取代基还是烷基取代基，都能以优秀的产率（96-99%）和对映选择性（80-95%）得到目标产物（图6）。
图6. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者随后通过理论计算对反应机理进行了研究，银首先活化端基炔，随后手性二胺与酮生成烯胺，s-cis-烯胺比s-trans-烯胺的能垒低，计算的产物构型与实验结果完全吻合（图7）。
图7. 理论计算。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
——总结——
英国牛津大学的Robert S. Paton教授和Darren J. Dixon教授等人报道了首例胺/金属共催化的4-丙炔胺环己酮的不对称反应，以高产率、高对映选择性合成了Morphan产物。此外，作者还观察到两类催化剂的匹配效应，为今后高效设计有机分子/金属共催化的反应提供了借鉴。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Enantioselective Silver and Amine Co-catalyzed Desymmetrizing Cycloisomerization of Alkyne-linked Cyclohexanones
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201612048
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