【有机】铜催化的烯烃不对称胺-氰化及叠氮-氰化- 大数跨境

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2017-03-27

导读：中国科学院上海有机化学研究所的刘国生团队与香港科技大学的林振阳团队合作，通过胺（叠氮）自由基与烯烃加成，随后手性铜催化剂调控C-CN键形成时的手性控制，以高对映选择性得到β-胺基（叠氮）腈类产物

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手性β-胺基腈为一类优势骨架，基于氰基的多重转化性，它可以转化为手性的1,3-二胺类化合物。这两类骨架存在于许多天然产物以及活性分子中。目前，此类化合物的合成都是通过复杂多步的方法，发展高对映选择性一步合成此类化合物的方法显得尤为重要。通过烯烃的不对称胺-氰化是合成手性β-胺基腈类化合物最高效的方法之一，然而至今该方面尚无报道。最近，中国科学院上海有机化学研究所的刘国生团队与香港科技大学的林振阳团队合作，通过胺（叠氮）自由基与烯烃加成，随后手性铜催化剂调控C-CN键形成时的手性控制，以高对映选择性得到β-胺基（叠氮）腈类产物。

由于自由基的高反应活性，对映选择性的控制是一个非常困难的过程。刘国生团队提出了将自由基反应与不对称过渡金属催化相结合的研究思路，将活泼的自由基中间体转化为金属有机中间体，通过手性配体的引入来实现自由基的不对称催化过程，实现了一系列高效高对映选择性的转化。比如，他们通过发展自由基接力的新策略，实现了铜催化的苄位C-H键的不对称氰基化（Science, 2016, 353, 1014）；随后也实现了铜催化的烯烃不对称三氟甲基-氰基化，并对反应机理进行探讨（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 15547）。DFT计算表明，C-CN的生成可能经历三价铜物种的还原消除，而该过程正是控制该类反应对映选择性的决定步骤。基于这些发现，他们对烯烃的不对称胺-氰化反应展开研究。在东北师范大学张前团队报道的消旋胺-氰化反应的基础上，他们发现利用手性双噁唑啉L6能以中等到优秀的收率（42-95%）以及优秀的对映选择性控制（up to 99%）得到光学活性的β-胺基（叠氮）腈类化合物。产物结构和绝对立体构型是通过单晶结构确认的。然而，胺氰化产物双苯磺酰亚胺的脱砜基反应条件苛刻，容易导致手性产物的消旋化，很难应用于有机合成中。

为了发展更具有实用性的转化反应，刘国生与林振阳团队尝试利用容易转化的氮自由基来启动反应；文献报道叠氮自由基是一种很好的氮自由基来源，容易发生烯烃的加成反应，在温和条件下可以发生一系列的转化，其中兰州大学的王少华课题组也报道了消旋烯烃的叠氮-氰基化反应。受此启发，刘国生与林振阳团队针对烯烃叠氮-氰基化的不对称催化展开研究，发现手性双噁唑啉配体L10是最佳的配体，反应得到优秀的对映体选择性（up to 97% ee）；PhI(OOCEt)₂是最理想的氧化剂来氧化TMSN₃产生叠氮自由基，反应以中等到良好的收率（up to 85%）得到相应的β-叠氮烷基腈类化合物。相对而言，该反应对底物的位阻比较敏感，苯环邻位位阻较大时，产物ee 值较高，但收率降低。

最后，克级规模的实验表明烯烃的叠氮-氰基化反应可以放大到10 mmol，反应依然能够以中等到良好的收率和优秀的对映选择性得到目标产物[3i（61%, 1.1 g）, 95% ee; 3a（74%, 1.64 g）, 93% ee]。

叠氮作为胺的前体，容易发生多种转化反应，该官能团可以在温和条件下还原得到手性的有机胺化合物5，可以发生click反应得到光学纯的三氮唑化合物6，或转化为手性硫脲化合物7，他们按文献方法可以进一步得到手性抗菌活性分子8的中间体。除此之外，手性的胺氰化产物3a还可以被转化为手性的1,3-二胺类化合物10。