硝基芳香烃为氮源，Pd催化芳香烃C-H键酰胺化- 大数跨境

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2017-04-26

导读：美国伊利诺伊大学芝加哥分校（UIC）的Tom G. Driver等人成功实现了以硝基芳香烃为氮源，Pd催化的芳香烃C-H键分子间酰胺化反应。

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近十几年来，芳香（杂）环C-H键的选择性官能团化得到了迅猛的发展，但是过渡金属催化剂催化的C-H键直接酰胺化反应仍然较少，反应往往需要使用异氰酸酯等反应活性较高的试剂。使用硝基芳香烃作为氮源实现这一过程则具有十分重要的意义。这一设想需要同时活化硝基与C-H键，并且在活化过程中要尽可能地减少副反应的发生。已有文献报道的使用[Mo(CO)₆]与Pd催化剂可以活化硝基芳香烃（图1），但是[Mo(CO)₆]的引入很容易与C-H键发生羰基插入的副反应。最近，来自美国伊利诺伊大学芝加哥分校（UIC）的Tom G. Driver等人成功解决了上述难题，实现了以硝基芳香烃为氮源，Pd催化的芳香烃C-H键分子间酰胺化反应。论文发表在近期的Angew. Chem. Int. Ed.上，第一作者是Fei Zhou博士。

图1. 硝基芳香烃参与的分子间酰胺化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先使用2-(4-甲基苯基)吡啶（1a）与4-硝基苯甲酸甲酯（2a）的作为模板底物进行条件筛选（图2）。只使用[Mo(CO)₆]而不添加Pd催化剂时，仅有痕量的产物（entry 1），使用20 mol%的Pd(OAc)₂就可以以76%的收率得到目标产物3a（entry 2），改变催化剂的阴离子对反应收率也有一定的影响（entries 3-4）。还原剂对反应起着决定性的影响，当使用CO或者类似的还原剂代替[Mo(CO)₆]，反应无法进行（entries 5-8）。PivOH可以促进C-H键金属化-去质子化过程，但是过量的PivOH会使底物吡啶也发生质子化，从而抑制C-H键的活化过程（entries 2, 9）。作者进一步调节催化剂的用量，发现10 mol%的Pd催化剂暴露在空气中也能够得到80%收率（entries 10-12）。

图2. 反应条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最优条件后，作者对底物的普适性进行了研究（图3）。硝基芳香烃取代基的电性对反应收率有很大的影响（entries 1-8），当R¹是吸电子取代基时，收率明显高于给电子取代基。硝基邻位有取代基时，反应无法进行（entry 9）；当吡啶环的3、4、5-位有取代基时，反应也可以发生（entries 10-12）。

图3. 底物的普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，他们还对含有导向基的N-杂环芳香烃的底物普适性进行研究（图4）。苯环对位含有甲氧基、羟基、甲硫基时，都能够得到理想的收率（entries 1-4）；当间位含有甲基、卤素等取代基时，反应倾向于发生在位阻较小的一侧（entries 5-7）；当吡啶骨架更换为噻吩、吡咯、吲哚、嘧啶、吲唑时，也能够得到对应的产物（entries 8-16）。

图4. 底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，他们对反应的机理进行了探讨（图5）。使用PivOD代替PivOH，底物4d并没有发生H/D交换；并且结合动力学同位素实验的结果，可以推测C-H键活化的过程是决速步骤。为了进一步研究含氮的活性中间体，他们也尝试了其他的氮源，使用苯胺、羟胺、异氰酸酯均无法得到目标产物，但是使用亚硝基苯可以得到35%收率。此外，他们还对反应过程中的活性钯物种进行了研究，从2-苯基吡啶与Pd(OAc)₂的反应中分离出了双核的Pd(II)复合物6，5 mol%的6就可以催化反应得到80%收率的3a；提高6的催化量到25 mol%，可以以2.23:1的比例得到3a与5d。结合以上实验，他们提出反应的催化循环：2-苯基吡啶与Pd(OAc)₂反应得到活性钯物种7，与二聚体8之间存在着平衡，7与[Mo(CO)₆]释放的CO结合得到中间体9，可以将硝基还原成亚硝基。同时7也可以对底物进行C-H键活化得到双核中间体10，随后CO转移插入得到11，可以与亚硝基芳烃反应得到13，最终Mo（或者Pd）物种还原N-O键得到3a。

图5. 反应机理的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

UIC的Tom Driver等人作者报道了Pd催化的分子间C-H键酰胺化反应，反应中硝基芳香烃作为氮源，[Mo(CO)₆]作为羰基来源。在机理实验中发现，反应的活性催化物种Pd(II)复合物，既可以还原硝基成为亚硝基，也可以对底物进行C-H键活化。作者同时希望将这一过程应用到芳香杂环化合物的合成中。

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