可见光诱导的脱羧硼化- 大数跨境

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2017-07-01

导读：德国明斯特大学的Frank Glorius课题组报道了可见光参与催化的芳基N-羟基邻苯酰亚胺酯的脱羧硼化，反应无需过渡金属参与。

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羧酸化合物广泛存在于天然产物中，是一类廉价的有机合成前体，通过脱羧偶联反应可以完成多种官能团的转化。过渡金属催化的芳香羧酸脱羧可以得到亲核性的有机金属中间体，然而这些反应往往需要较高的反应温度，并且邻位有取代基的芳香羧酸反应性很差。此外，通过Ag和过量的过硫酸盐也可以氧化芳香羧酸脱羧形成芳基自由基中间体，此类反应同样无法适用于邻位取代的芳香羧酸，并且由于苛刻的反应条件和自由基的高活性，往往只能用于脱羧羟基化和脱羧芳基化反应。最近，来自德国明斯特大学的Frank Glorius课题组报道了可见光参与催化的芳基N-羟基邻苯酰亚胺酯的脱羧硼化，反应无需过渡金属参与。

图1. NHPI酯的反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

N-羟基-2-巯基吡啶酯（Barton酯）可以作为芳基自由基的前体，但是由于稳定性较差，在实际应用中存在诸多限制。相比之下，N-羟基邻苯酰亚胺酯（NHPI酯）具有良好的稳定性，可以应用于光参与的催化单电子转移反应中（图1a）。然而目前为止，尚无文献报道光诱导的芳基自由基前体进行的反应。作者之前已经研究了邻苯二甲酰亚胺单元的光物理和电化学性质，该类化合物的基态并不具有合适的氧化电位（E_1/2 = –1.4 V），然而在光激发态具有很好的单电子氧化能力（E_1/2*= +1.6 V vs SCE），并且具有足够长的三线态寿命参与双分子的电子转移过程。因此，他们假设在适当的供体存在时，NHPI酯2在光激发下单电子转移脱羧得到芳基自由基，可以规避过渡金属的参与（图1b）。

图2. 反应条件优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

清华大学焦雷课题组最近报道了吡啶催化芳基卤代物的自由基硼化反应（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 607），在此过程中硼酸酯与吡啶形成的复合物容易被氧化，因此作者设想硼酸酯3与吡啶的复合物（图1b，I）可以还原激发态的邻苯二甲酰亚胺，最终得到芳基硼酸酯，2A与硼酸酯3、吡啶在455 nm LED灯的激发下，仅能够得到<5%收率的产物4a；提高激发光的能量，最终可以91%的收率得到4a（图2, entries 1-3）；在缺少Cs₂CO₃的情况下，反应收率降至46%，这说明Cs离子在反应中起到了稳定阴离子中间体的作用（图2, entry 4）；在没有激发光的情况下，即使是加热条件下反应也无法进行（图2, entries 5-6）；将NIPH替换为其他类似结构，反应效果均不理想（图2, entries 7-8）。

图3. 底物普适性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

NIPH酯既可以通过DCC促进对应的羧酸通过偶联再重结晶制备，也可以在DIC（二异丙基碳二酰亚胺）存在下原位生成。在此基础之上，作者从羧酸出发一锅法得到目标产物，并且具有良好的底物普适性（图3）。芳香环对位含有给电子取代基时，具有良好的收率；含有吸电子取代基时收率略低。反应对于卤素（尤其是I）具有很好的兼容性（4a-4h）；邻位具有取代基的芳香环收率明显降低（4i-4m）；含有烯基醚、酯基等取代基也具有良好的收率（4n-4o）。此外，对于稠环、含N或S的芳香杂环类底物也能够得到对应的产物（4t-4u, 4w, 4y-4z）。当使用含有CF₃、CN、磺酰基等强吸电子取代基的底物或者吡啶、喹啉底物时，使用更为缺电子的TCNHPI（B）作为活化剂，反应得到良好的收率（4p-4r, 4v, 4x）。将硼酸酯B₂pin₂换成B₂neop₂时，也能得到对应的Bneop化产物（2ab）。该反应也可以应用在医药或农药分子骨架的合成中（4ac-4ae）。

图4. 反应可能的机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，他们还对反应机理进行了研究（图4）。2A在光激发下得到激发态2A*，该物种具有很高的氧化电位（E_red= +1.6 V vs SCE），能够与吡啶复合物I发生电子转移，得到自由基阴离子II和自由基阳离子III，II发生脱羧反应得到芳基自由基，与III发生硼转移得到产物4与吡啶盐IV。紫外和荧光光谱数据也证明了激发的2A*与酯1之间有一定的作用（图5a-b）。作者还对反应体系进行核磁共振¹¹B NMR谱跟踪，体系中出现了HO−Bpin的信号（图5c），由IV与体系中微量的水反应得到，这也证明了芳基自由基不是直接与硼酸酯3反应，而是与III或I反应得到产物；进一步的控制实验也证实了该过程（图5d）。除此之外，他们还通过¹³C标记实验加以佐证（图5d）。