Acyloin重排是α-羟基醛（酮）通过1,2-烷基（芳基）迁移转化成其异构体的反应，该反应在重排后会产生新的手性中心，然而存在可逆平衡问题使该反应的不对称合成充满挑战。到目前为止，只有Maruoka和Wulff等人报道了Lewis酸催化的不对称α-羟基醛和亚胺的Acyloin重排反应，有机分子催化的Acyloin重排反应到目前为止尚无报道。亲核试剂对羰基氧鎓离子的加成反应是最近的一个研究热点，由于缺乏Lewis酸或氢键配位的碱性位点导致羰基氧鎓离子周围形成手性环境变得很困难。随着最近手性离子对催化概念的出现和发展，该问题也得以迎刃而解。该催化体系广泛用于环状稳定的羰基氧鎓离子，如色满类化合物的催化反应，但是非环状的羰基氧鎓离子不对称反应的报道却很少。正是在这样的背景下，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的祝介平（Jieping Zhu）教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 报道了首例有机分子催化的α-羟基缩醛的不对称Acyloin重排反应，高效合成了一系列手性非环状的α-烷氧基酮类化合物（图1）。该文第一作者为Hua Wu博士。
图1. 合成策略。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
图2. 催化剂结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者选择1a作为模板底物对反应条件进行筛选。首先固定溶剂为甲苯，反应温度为70 ℃，筛选了一系列的催化剂权衡产率和对映选择性（图2）。催化剂3h脱颖而出，以52%的产率，90.5/9.5的对映选择性得到目标产物2a。随后作者对更多的反应条件如溶剂、添加剂等进行筛选，最终得到最佳的反应条件：3h作为催化剂、环己烷作为溶剂、5 Å分子筛作为添加剂于50 ℃下反应，以91%的分离产率和96/4的对映选择性得到目标产物（图3）。
图3. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察。首先固定R'为环己基，考察不同R取代基对反应的影响。可以看出当R为芳基取代基时，苯环取代基的位置和电性对反应的影响很小，底物都能以优秀的产率（53-97%）和对映选择性（91/9-96/4）得到目标产物（2a-2m）。而当R为烷基取代基时，产物的对映选择性出现了一定程度的下降，以75%的产率和82/18的对映选择性得到目标产物2n。作者随后固定R为苯基，考察R'对反应的影响，可以看出R'对反应结果的影响也很小，不管R'是长链取代烷基还是短链取代烷基甚至含杂原子的基团，都能以优秀的产率（52-92%）和对映选择性（91/9-96/4）得到目标产物（2o-2w）（图4）。
图4. 底物拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者随后进行了脱保护基实验，从图5可以看出，使用三氟化硼可顺利消除环己基或环戊基，在消除过程中产物的手性得到了很好的保持（图5）。
图5. 保护基消除。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了证明反应的实用性，作者进行了许多衍生化实验。他们首先选择产物2o作为底物，尝试了还原和格氏试剂加成实验，以高产率、高手性保持、高非对映选择性得到产物7-9。当使用2u作为底物，通过羰基1,2-加成/环化反应，以高产率、高对映选择性构建了手性1,4-二氧六环类化合物11。当使用消除保护基的6作为底物时，也可顺利地发生加成和还原胺化反应得到产物12和13（图6）。
图6. 衍生化实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者随后还提出了该反应的可能机理。首先是催化剂3h和底物1形成氢键得到中间体A，中间体A和B之间存在如下平衡，B消除一分子醇得到羰基氧鎓离子C，进而发生1,2-碳迁移得到最终产物（图7）。
图7. 反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
——总结——
祝介平教授课题组报道了首例有机分子催化剂催化的α-羟基缩醛的不对称Acyloin重排反应，高效合成了一系列手性α-烷氧基酮类化合物，产物的羟基保护基在温和条件下很容易消除，且产物的手性可以得到很好的保持。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Organocatalytic Enantioselective Acyloin Rearrangement of α-Hydroxy Acetals to α-Alkoxy Ketones
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201701098
导师介绍
祝介平
http://www.x-mol.com/university/faculty/2766
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