许多具有生物活性的有机分子都包含一个或多个含氮基团，因此发展普适高效的转化方法向含氮基团附近引入不对称元素受到许多研究者的关注。虽然目前已经报道了很多不对称合成α-二级胺的方法，比如对于保护基修饰或者活化的醛亚胺的对映选择性加成，但到目前为止，使用酮亚胺发展类似过程的方法十分少见，而使用碳亲核试剂对未保护或者非活化酮亚胺的加成反应尚无报道。近日，美国波士顿学院化学系的Amir H. Hoveyda教授课题组在Nature Chemistry 上发表文章，报道了一种催化非对映选择性及对映选择性的三组分反应，以酮亚胺、单取代的联烯以及硼酸酯作为底物，能以高达95%的收率和大于98%的d.r.值或大于99:1的e.r.值得到目标产物。研究者还用这一方法合成了一系列具有抗阿尔茨海默氏症活性化合物的三环核心骨架，以证明其实用性。
本文一作Hwanjong Jang博士（左）和Amir H. Hoveyda教授（右）。图片来源：Boston College
碳负离子对酮亚胺的催化对映选择性加成可以构建含氮基团取代的手性叔碳中心，然而相比醛亚胺，酮亚胺的反应活性大大降低，且亚胺两侧基团的立体差异明显减小，使手性传递面临着困难和挑战。如图1所示，烯丙基负离子对酮亚胺的催化不对称加成少有报道，其中亚胺的氮原子需要预先对保护基修饰或活化，这就为得到产物后消除氮原子上的保护基造成了麻烦。图1a分别是烯丙基硼试剂在手性铜催化剂的作用下对酮亚胺的对映选择性加成，以及烯丙基硅化合物在钯催化剂作用下对Ts保护氮原子的酮亚胺加成，继而发生分子内环化得到五元环化合物。本文的工作如图1b所示，格氏试剂或者锂试剂对氰基加成，进而盐酸酸化得到亚铵盐酸盐，随后和联烯、硼酸酯B2(pin)2在手性铜催化剂的作用下反应最终得到高烯丙基胺，该反应还可以用于合成有望治疗阿尔兹海默氏症的药物。
图1. 酮亚胺的烯丙基化反应。图片来源：Nat. Chem.
首先，作者设计了甲基锂和苯甲腈反应，进而盐酸酸化得到甲基酮亚铵盐酸盐化合物1a，在5 mol%的CuCl以及1.5当量的甲醇钠、1.5当量的B2(pin)2的存在下1a和TBS修饰的联烯2a反应。他们对配体进行了筛选，包括膦配体和氮杂环卡宾配体，最后发现使用氮杂环卡宾四氟硼酸盐4c可以得到最佳结果，产率高达90%，d.r.选择性为98:2（entry 6）。
图2. 非手性配体的筛选。图片来源：Nat. Chem.
如图3所示，随后作者对手性配体进行了筛选，发现在5 mol%的手性配体7b存在的条件下，反应能以51%的产率和95:5的e.r.选择性得到手性的高烯丙基胺3a（entry 7）。
图3. 手性配体的筛选。图片来源：Nat. Chem.
作者在最佳反应条件下对酮亚胺底物进行了普适性考察，如图4所示，其中取代基G可以为苯基、取代的苯基或者环烷基，苯环上烷基、烷氧基、卤素等基团都可以兼容。15种底物分别在5 - 10 mol%的手性配体参与下取得了中等到良好的产率，并具有优秀的e.r.选择性。
图4. 底物扩展一。图片来源：Nat. Chem.
在图5的底物扩展中，底物3中的G还可以为缩醛、苯并呋喃、噻吩等结构，联烯化合物的结构和取代基也都可以作出调整，10种底物反应的产率中等，其中产物3y还通过X射线单晶衍射确定了结构和立体化学。如图5b所示，底物发生烯丙基化反应后，得到的烯基硼化合物可再发生氧化得到酮类化合物9a，具有理想的产率和选择性。9a消除TBS保护基得到化合物9b，并通过X射线单晶衍射确定了其结构和立体化学。在图5c中，3c先消除烯基硼化合物的硼酸酯基团，得到化合物10，与苯甲酰基异硫氰反应得到取代的硫脲，再消除TBS保护得到化合物11，碱性条件下分子内环化得到化合物12，对端烯臭氧化并使用硼氢化钠还原至一级醇并使用三氟甲磺酸酐保护，最终分子内环化得到三重骈环化合物13。
图5. 底物拓展二及产物的衍生化。图片来源：Nat. Chem.
如图6所示，作者还提出了反应的立体模型解释了反应的趋势和立体选择性。氮杂环卡宾和铜催化剂作用后再与联烯络合，而酮亚胺中的氮原子和叔丁醇钠中的钠离子存在N-Na相互作用，从而决定了手性的产生，主要的异构体过渡态I能量最低，而在次要的异构体过渡态II中存在空间位阻排斥作用，能量较高。
图6. 反应的立体化学模型。图片来源：Nat. Chem.
——总结——
Amir H. Hoveyda教授课题组报道了一种催化的不对称三组分反应，以酮亚胺、单取代的联烯以及硼酸酯作为底物，反应能以高达95%的收率和大于98%的d.r.值或大于99:1的e.r.值得到目标产物，反应操作简便，其实用性表现在合成一系列具有抗阿尔茨海默失症活性化合物的三环核心骨架。作者借助密度泛函理论计算提出了反应的立体模型，对反应的趋势和立体选择性进行了解释。该反应对发展酮亚胺的不对称加成以及α-叔胺的合成具有重要的意义。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Catalytic diastereo- and enantioselective additions of versatile allyl groups to N–H ketimines
Nat. Chem., 2017, DOI: 10.1038/nchem.2816
导师介绍
Amir H. Hoveyda
http://www.x-mol.com/university/faculty/2140
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