如何发现新型的化学反应？一般来说，化学家们能开的实验越多，发现新型反应的可能性就越大。那么，如何高通量地发现新型反应，咬紧牙关开大量的实验？
近日，美国加州大学伯克利分校（UC Berkeley）化学系的John Hartwig教授和Konstantin Troshin博士（第一作者）在Science 上发表新作，提出了一种多维高通量的方法用于发现新的催化偶联反应。该方法整合了分子设计、自动化分析和质谱解析等手段，可以同时评估带有相同活性官能团（包括卤素、硼酸、烯烃、炔烃等）但非活性基团不同的三种分子的反应活性。非活性基团的选择原则为不同取代基构成的底物在经历所有可能的转化后，得到的产物之间仍然具有明显的分子量差异，从而使人们快速鉴别反应体系中所有的转化产物，有效发现新的反应。利用这种方法，作者分析了数万反应，最后发展了炔烃的氢烯丙基化反应和双芳基化反应。
John Hartwig教授。图片来源：UC Berkeley
高通量实验（HTE）是药物筛选中常用的手段，在设计化学反应时，这种方法可以快速评估不同反应参数对产率及选择性的影响，因而广泛用于优化反应条件以及探究复杂分子的后期修饰手段，从而改进药物分子的合成方法。相比之下，HTE在探索未知类型的反应中应用较少，操作时常常需要借助光谱、质谱等技术，与此同时，反应物需进行特殊标记或包含特定的官能团，由此限制了HTE的适用范围。而Hartwig教授和Troshin博士的工作做出了重要的突破。
如图1所示，作者首先基于快速去卷积（snap deconvolution，SD）方法设计了从反应混合体系中快速鉴别出产物的实验。他们制备了三组反应物α、β、γ，每一组反应物都包含特定的官能团，相同官能团修饰的反应物之间具有摩尔质量不同的非活性取代部分，例如α、β、γ都包含末端炔基修饰的底物，但这些底物分别为癸烷基、壬烷基和十一烷基炔。三组反应中的每一组反应液均加入96孔板的反应瓶中，每种反应瓶中加入一种金属催化剂前体和一种配体。随后他们在指定的反应时间后，使用气相色谱-质谱联用仪（GC-MS）来分析体系中混合物的组成。
图1. 快速去卷积方法的设计原理。图片来源：Science
SD系统鉴定产物的流程如下：（i）通过GC-MS分析处理系统将每种反应的色谱图转换为一组含有保留时间、分子离子及其碎片的分子量以及离子峰绝对、相对强度的数据；（ii）将来自同一96孔板中的反应数据进行比较，并且将同一组（例如α组）中分子离子峰质量相同的反应物归为一组，并以其中最大与最小的保留时间进行标记；（iii）将α组产物分子的质量与β、γ组的产物进行比较，并由此推导出生成这些产物的反应物；（iv）从反应数据库中选出可能发生的转化；（v）分析该转化可能涉及哪些金属催化剂与配体；（vi）分析实验结果，绘制成图表。
有了以上流程后，作者尝试以一系列已知的反应作为对照，用来考察体系中可能产生的新反应。他们首先对地壳含量丰富的金属络合物的催化反应进行研究，考察8种过渡金属催化剂、11种配体组合后的催化活性，分别将三组96孔板的反应瓶中加入不同的催化剂、配体以及含有15种底物的四氢呋喃溶液，密封后在100 ℃下加热18小时。
图2. 参与反应的底物中活性官能团和非活性基团的种类。图片来源：Science
体系中的产物经程序的宏鉴定发现几种已知的反应，包括Ni催化的Suzuki（6 + 7，图3A）和Heck（4 + 7）偶联、炔与硼酸（2 + 6）或芳基溴（2 + 7）的氢芳基化反应、硼酸（3 + 6）或芳基溴（3 + 7）的烯丙基化反应等。除此之外，体系中存在芳基溴、炔和芳基硼酸（2 + 6 + 7）之间的三组分反应，该反应以往在钯催化的条件下进行，而镍催化剂参与的反应尚无报道。他们还发现了Ni(COD)2作为催化剂的内炔烃氢烯丙基化反应（图3B，2 + 3）。
图3. SD系统的示意图。图片来源：Science
作者以图4来说明自动化分析在鉴定以上两种未知反应中的重要作用，该图展示了在镍催化剂的作用下反应后的体系进行GC-MS分析的情况。相比于人工分析的过程，自动化分析大大加快了未知反应识别的进程。
图4. 在Ni(COD)2和PPh3的存在下，100 ℃加热条件下反应18小时后混合体系的色谱图。图片来源：Science
作者还利用这种HTE方法以二苯基炔和相应的肉桂基碳酸酯作为底物对镍催化内炔烃的氢烯丙基化反应的条件进行优化，分别对反应所使用的配体、氢来源、碱以及溶剂等条件进行筛选。他们发现反应以(TMEDA)Ni(o-tolyl)Cl作为催化剂前体、三乙氧基硅烷作为氢来源在标准条件下能以87%的收率得到目标产物。
图5. 镍催化内炔烃的氢烯丙基化反应的条件优化。图片来源：Science
与此同时，作者还对该反应的底物适用范围进行了考察。反应对电子效应较为敏感，在两种底物中，中等吸电子及给电子基团可以较好地兼容，而电子效应较强的取代基则会使反应的效率降低。与此同时，卤代芳香烃可与Ni(0)物种发生竞争反应，底物的适用性有待进一步提高。他们还进一步验证了内炔烃、卤代芳香烃以及芳基硼酸的三组分反应的有效性，最终以61%的产率得到内炔烃二芳基化的产物。由此证实SD系统下自动化分析方法具有很好的可靠性。
图6. 底物拓展及通过SD系统发现的三组分反应。图片来源：Science
——小结——
这套SD系统仅使用密封的96孔板、GC-MS联用仪和基于MS Excel宏的数据分析工具，便可以在几天内运行及鉴定约75,000种可能的反应。这种高通量实验方法极大地提高了反应条件优化及开发新型反应的速度，具有广阔的应用前景。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Snap deconvolution: An informatics approach to high-throughput discovery of catalytic reactions
Science, 2017, 357, 175, DOI: 10.1126/science.aan1568
导师介绍
John Hartwig
http://www.x-mol.com/university/faculty/40
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