C-H键官能化已成为构建目标有机分子最直接快速的方法之一，然而当分子中同时存在多种C-H键，高效高选择性地官能化其中的特定C-H键，从而构建功能化的产物是有机化学领域一项颇具挑战性的任务。最近，华侨大学化工学院新一代物质转化研究所的宋秋玲课题组报道了钴催化高选择性的C(sp3)-H键硝基化反应（图1）。该反应在钴催化下经历自由基的过程，可以克服由嘧啶环作为定位基团所导致的邻位C(sp2)-H和C(sp3)-H的C-H键活化。
图1. 钴催化的C(sp3)-H键的硝基化反应
作者利用4-异丙基取代的2-苯基嘧啶作为模板底物进行反应条件的筛选（图2），在该类分子中存在不同的可以发生官能化的C(sp2)-H和C(sp3)-H键，因而可以用来研究选择性的C-H键官能化。反应在钯催化剂的作用下，利用t-BuONO作为硝基试剂时得到了比较常见的邻位C-H键活化的产物3a。反应利用铜盐或钴盐作为催化剂时得到了C(sp3)-H键硝基化的产物2a。最后，经过条件的筛选，他们在Co(OAc)2的催化条件下，利用乙腈作为溶剂，能以80%的分离收率得到C(sp3)-H键硝基化的产物2a。
图2. 反应条件的优化
得到最优的反应条件后，作者对这类钴催化的C(sp3)-H键硝基化反应的底物普适性进行了考察。反应对多种官能团都具有良好的兼容性，并以中等到良好的收率得到目标产物。遗憾之处在于，该反应只适用于三级C-H键的硝基化，而一级和二级C-H键在该条件下并不能发生硝基化反应。
图3. 底物的适用范围
除了嘧啶，作者还制备了其他具有三级C-H键的杂环化合物，并考察它们在钴催化体系下的硝基化反应（图4）。作者发现除了嘧啶上的三级C-H键外，苯并噻吩和喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的三级C-H键也可以发生C(sp3)-H键的硝基化反应，并以中等至良好的收率得到目标产物。
图4. 其他杂环化合物的C(sp3)-H键硝基化
随后，作者还考察了嘧啶2位和4位同时存在三级C-H键时硝基化反应的选择性（图5）。该反应仅专一性地发生在嘧啶4位的三级C-H键，而2位环丙基的三级C-H键并没有发生硝基化反应。为了解释这一结果，作者对反应底物中环丙基、环己基、环戊基和异丙基的C-H键键能进行理论计算（图6），结果表明在上述取代基中，环丙基的C-H键键能最高，这也就解释了硝基化反应为什么会专一性地发生在嘧啶的4位三级C-H键。
图5. 嘧啶不同三级C-H键的选择性硝基化
图6. 底物1u、1v、1w的BDE计算结果
该工作得到硝基化合物很容易还原为胺类化合物，进而得到一系列位阻较大而难以合成的叔丁胺类衍生物，例如硝基化合物2w可以在NiCl2/NaBH4的还原体系下以89%的收率得到脂肪胺化合物6，而该胺类化合物6正是合成CB-1受体反向激动剂的关键前体合成子（图7）。该研究为胺类化合物6的构建提供了一种高效的方法，相比以往报道的合成方法，利用作者发展的方法可以大大提高化合物6的合成总收率。
图7. 产物的衍生化与应用
相关工作发表在近期的Chemical Communications 上。上述研究得到中组部“青年千人”计划、福建省自然科学基金、华侨大学科技创新和领军人才计划等的大力支持。
该论文作者为：Yao Zhou, Zhonghe Tang and Qiuling Song
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Co-catalyzed highly selective C(sp3)-H nitration
Chem. Commun., 2017, 53, 8972, DOI: 10.1039/C7CC04433J
导师介绍
宋秋玲
http://www.x-mol.com/university/faculty/41622
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