N-甲基化对调节生物活性分子的生理及药理活性具有十分重要的影响。例如，DNA的N-甲基化对改变基因表达的表观遗传机制具有明显的作用。这种结构上的微调还可引起蛋白质结构发生变化，从而实现酶及抗体活性的调控。此外，生物活性小分子的N-甲基化可增强其亲脂性，提高其生物膜相容性。Olanzapine、oxycodone、imatinib、viagra和venlafaxine等畅销药物中均含有N-甲氨基团。此外，N-甲基胺还是化学品及材料的重要中间体，需求量呈逐年上升趋势。因此，甲基胺化合物的高效制备具有非常重要的意义，不过传统方法不仅反应条件苛刻，选择性也非常差。随后人们设计了还原N-甲基化过程加以改进，从胺与甲醛出发，在氢气或化学计量的还原剂作用下通过Eschweiler–Clarke甲基化或还原胺化反应实现以上过程。
图1. 含有N-甲氨基的畅销药物。图片来源：Nat. Commun.
为了实现复杂官能化底物的选择性还原胺化，选择合适的催化剂十分关键。然而，目前大多数报道的方法均采用贵金属催化的方式进行。铁作为地壳含量丰富的金属具有生物相关及低毒性，如果能以此作为催化剂发展高效的N-甲基化反应无疑具有重要的意义。目前，人们已发展了铁络合物参与的催化氢化、去氢化及氨化反应。而相比之下，非均相的铁催化剂稳定性更高，且易于与产物分离并回收利用，成为发展新型N-甲基化反应催化剂的首选。需要指出的是，目前所有氢气参与的氢化反应对反应设备均具有严格的要求，因此实验室规模的合成及药物研发过程中实现N-甲基化仍然倾向使用毒性较强的甲基化试剂。尽管近年来，以二氧化碳和甲醇作为N-甲基化试剂的反应已有报道，但底物的适用范围非常有限。因此，发展合适的甲基化试剂同样非常关键。
最近，德国罗斯托克大学莱布尼茨催化研究所（LIKAT Rostock）的Matthias Beller教授课题组使用该团队开发的可循环使用的铁氧化物纳米催化剂Fe2O3/NGr@C（Science, 2013, 342, 1073-1076），以多聚甲醛作为甲基化试剂和还原剂，实现了硝基芳香烃的催化还原胺化过程。该反应操作方便，原子经济性好，无需氢气，也无需特殊的反应设备以及额外的还原剂。他们利用该方法合成了一系列结构多样的N-甲基芳香胺，并成功将其用于复杂生物活性分子及药物分子的后期修饰。相关研究成果发表于Nature Communications。
图2. 硝基芳香烃的还原胺化制备N-甲基芳香胺。图片来源：Nat. Commun.
作者首先对Fe2O3/NGr@C纳米催化剂与常用的Pd/C催化剂对N,N-二甲基化反应的催化活性进行比较，选择4-硝基苯甲醚1作为模板底物、多聚甲醛作为甲基化试剂对反应条件进行筛选。结果发现，相同的H2压力下，Pd/C和Fe2O3/NGr@C的催化效率无明显差异。然而，在不加入H2时，Fe2O3/NGr@C的催化的效果远胜于Pd/C。
图3. Pd/C和Fe2O3/NGr@C催化剂参与4-硝基苯甲醚的还原N,N-二甲基化。图片来源：Nat. Commun.
作者使用Fe2O3/NGr@C纳米催化剂对底物的适用范围进行了考察。不同取代基修饰的硝基苯均能以良好至优秀的收率得到N,N-二甲基苯胺产物，卤素、羟基、巯基、羰基、酯基、酰胺基等官能团均能很好地兼容。硝基杂芳香烃也可以顺利地参与反应。
图4. Fe2O3/NGr@C纳米催化剂参与硝基（杂）芳香烃的N,N-二甲基化。图片来源：Nat. Commun.
为了证明该反应的实用性，作者还将该方法用于药物分子及荧光分子的N,N-二甲基化修饰中，并取得了满意的结果。
图5. 药物分子和荧光分子的N,N-二甲基化反应。图片来源：Nat. Commun.
此外，作者还从罗丹明衍生物出发，通过控制多聚甲醛的浓度和反应时间分别实现了底物的选择性N-甲基化和N,N-二甲基化反应。除此之外，其他四种底物参与反应时也顺利完成了选择性N-甲基化。
图6. 分步还原的N-甲基化反应。图片来源：Nat. Commun.
与此同时，作者还利用该催化剂实现了胺类化合物的N-甲基化及N,N-二甲基化，并将该方法用于制备相应的药物分子，反应的产率均相当可观。他们还设计了克量级扩大规模的制备实验，反应的收率不会受到明显的影响。
图7. 从胺类前体出发制备相应的药物分子。图片来源：Nat. Commun.
图8. 克量级扩大规模的制备实验。图片来源：Nat. Commun.
此外，作者还设计了催化剂Fe2O3/NGr@C的循环利用实验。催化剂循环使用5次后，催化活性没有明显的降低，由此说明该催化剂具有良好的稳定性和可循环利用性。
图9. 催化剂Fe2O3/NGr@C的循环使用。图片来源：Nat. Commun.
为了深入了解Fe2O3/NGr@C纳米催化剂的催化机制，作者将多聚甲醛与Fe2O3/NGr@C混合，在130 ℃下加热4 h。GC分析证实反应过程中生成了H2、CO和CO2。由此说明多聚甲醛在相对温和的条件下先分解为合成气H2和CO，随后CO与水汽作用形成H2和CO2。体系原位形成的少量H2参与硝基芳香烃的还原。于是，作者提出该反应可能经历如下机理：在H2的作用下，硝基芳香烃还原为芳香胺，随后与甲醛缩合形成相应的亚胺，在H2的作用下进一步还原生成N-甲基芳香胺。N-甲基芳香胺与甲醛进行再次缩合并还原便得到N,N-二甲基芳香胺。控制实验证明N原子上的甲基来源于多聚甲醛，而非DMSO，由此证明在硝基芳香烃的还原胺化过程中，多聚甲醛既是还原剂，又是甲基化试剂。
图10. 还原N-甲基化反应的可能机理。图片来源：Nat. Commun.
——总结——
Matthias Beller教授发展了一种简单高效的方法，实现了硝基芳香烃在温和条件下转化为相应的N-甲基芳香胺，反应在铁氧化物Fe2O3/NGr@C纳米催化剂的作用下，以多聚甲醛作为甲基化试剂及还原剂，可以实现一系列硝基芳香烃的选择性N-甲基化及N,N-二甲基化。该反应对多种不同的官能团均可以很好地兼容，并可用于复杂药物分子的制备及后期官能化修饰。Fe2O3/NGr@C纳米催化剂具有良好的稳定性与可循环利用性，有望在大规模的工业生产中得到充分的利用。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Convenient iron-catalyzed reductive aminations without hydrogen for selective synthesis of N-methylamines
Nat. Commun., 2017, DOI: 10.1038/s41467-017-01428-0
导师介绍
Matthias Beller
http://www.x-mol.com/university/faculty/47814
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