天然产物全合成是有机合成化学中重要的研究内容，可以有效地证实天然产物的绝对构型，并为生物活性测试提供充分的物质基础。近日，北京大学杨震/龚建贤研究团队在Angewandte Chemie International Edition上在线发表了天然产物Homodimericin A的全合成研究。
Homodimericin A是由哈佛大学医学院Jon Clardy课题组于2016年从真菌T. harzianum 和细菌Streptomyces sp共生条件下产生的次级代谢产物中分离得到的一种结构新颖的天然产物。该分子具有独特的六环笼状结构，含有八个连续的立体中心，同时该分子对酸和碱都比较敏感，因此增加了全合成的难度。根据生源合成途径的推测，Homodimericin A 是由两分子对苯二酚单体（C）经过一系列氧化（C to B）、Michael加成/芳构化反应（B to A）以及分子内的Diels-Alder反应、Prins环化反应得到（A to 1）。
图1. Homodimericin A的合成分析
受到生源合成途径的启示（图1），杨震/龚建贤团队从简单易得的底物4和5出发，首先通过一步钯催化的Kuwajima-Urabe偶联反应得到中间体3，该中间体通过分子间double Michael反应得到关键前体2，最终通过Diels-Alder串联的Ene反应构建天然产物的核心骨架，具体合成路线如图2所示。
芳基溴代物4首先与烯醇硅醚5进行钯催化的Kuwajima-Urabe偶联反应，以73%的收率得到中间体6。中间体6在硝酸铈铵的条件下氧化消除甲基得到关键中间体3。中间体3在碱性条件下发生double Michael反应，以两步41%的收率得到中间体7。中间体7在无水硫酸钠及氧化银的条件下以95%的收率得到关键反应前体2。幸运的是，经过一系列条件的筛选，作者以苯作为溶剂，180 ℃封管的条件下能以23%的收率得到Diels-Alder串联Ene反应的产物11，以及在Diels-Alder过程中双键异构化的产物10。最后在碘化镁的条件下，中间体11消除甲基得到最终的天然产物Homodimericin A。
图2. Homodimericin A的合成路线
为了更加深入研究中间体3转化为中间体7的过程，该课题组与重庆大学的蓝宇教授合作，对该转化的不同反应路径进行了详细的DFT计算。通过计算发现，该反应更倾向于从位阻较小的位点启动。同时，对于关键反应Diels-Alder串联Ene反应中得到副产物10的过程也进行了详细的DFT计算，合理解释了反应过程中得到副产物10的原因。
综上所述，杨震/龚建贤团队受到生源合成途径的启示，从简单的原料出发，将double Michael和Diels-Alder串联Ene反应作为关键反应，以最短线性步骤7步完成了复杂天然产物Homodimericin A的全合成研究工作。该工作由黄俊博士、博士研究生顾月青和郭凯合作完成，特别感谢重庆大学蓝宇教授以及博士研究生朱磊对计算化学的支持。该工作亦得到国家自然科学基金委和深圳市科技创新委员会的资金支持。
该论文作者为：Dr. Jun Huang, Yueqing Gu, Kai Guo, Lei Zhu, Prof. Dr. Yu Lan, Prof. Dr. Jianxian Gong, Prof. Dr. Zhen Yang
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Bioinspired Total Synthesis of Homodimericin A
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 7890, DOI: 10.1002/anie.201702768
导师介绍：
杨震
http://www.x-mol.com/university/faculty/8607
龚建贤
http://www.x-mol.com/university/faculty/17152
课题组主页：
http://web.pkusz.edu.cn/yang/
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