注：文末有研究团队简介 及本文科研思路分析
苯酚类化合物是一类重要的大宗化工品，是制备许多天然产物、染料、药物、以及高分子材料的重要原料。然而，高度化学选择性和高度区域选择性地制备酚类化合物的衍生物却一直是化学合成领域中的一个挑战。其原因主要有下面三点：第一，在酚类化合物中，酚羟基具有较强的酸性和亲核性，这使得这类化合物的亲核反应位点多发生在酚羟基上面，而不是在苯环上；第二，在苯环的亲电反应中，酚羟基的邻位和对位都具有很高的活性，从而降低了反应的区域选择性；第三，酚类是典型的富电子芳烃，在反应过程中很容易被氧化而分解。
在以往的研究当中，对于酚类化合物选择性官能化的策略，大多是将酚羟基转化成为碳氢键活化的导向基团，从而达到邻位选择性衍生化的目的（图1a）。另一方面，直接使用自由的酚羟基作为导向基团来合成高取代酚类衍生物，则是一种最直接地实现化学反应原子经济性的策略。但是，在这方面的研究当中，反应对酚类底物的选择性一直是困扰着合成化学家们的难题（图1b），目前只有几例报道。
近日，中国科学院上海有机化学研究所有机功能分子合成与组装中科院重点实验室的王东辉课题组，通过设计新颖的自由基反应，利用铜催化剂，实现了酚类化合物的邻位与胺甲基三氟硼酸钾试剂的自由基偶联反应（图1）。在这个反应当中，没有保护的酚类化合物的羟基邻位碳氢键被专一性地转化成为胺甲基，而未在其它区域或位置发生反应。
图1. 苯酚类化合物选择性官能化反应
该反应具有原料简单易得、条件温和（80 ℃，弱碱）、操作简单（敞口反应）、官能团兼容性好、收率高、且具有对酚羟基邻位专一选择性的特点，对含氮、氧杂环的底物同样适用，为合成具有生理活性的小分子化合物提供了简便、快速、低成本的方法（图2）。同时，该反应适合放大，其策略也为初级化工品精细化提供了新思路。
图2. 底物结构
对于该反应具有的专一邻位选择性，作者提出反应过程中可能涉及六元环过渡态的单电子自由基转移机理（图3）。首先，苯酚与CuII配体交换，生成酚铜物种A。然后，胺甲基三氟硼酸钾试剂与CuII配位，形成中间体B。随后，三氟硼酸钾试剂被CuII氧化生成相应的自由基中间体C，C进一步脱去一分子三氟化硼，得到烷基自由基中间体D。该烷基自由基通过六元环过渡态，专一性地进攻苯酚的邻位，同时铜氧键发生均裂，得到酮类物种E。E进一步发生异构化，得到相应的最终产物。CuI进一步被氧气氧化成CuII而完成循环。
图3. 可能的反应机理
目前为止，尽管该反应的机理仍有许多不明之处。但就该反应而言，使用裸露的酚羟基就能够达到专一的邻位选择性；另一方面，温和的条件，优秀的产率和良好的官能团容忍性，也让该反应在药物活性分子的合成中会有广阔的应用前景。
这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上，文章的第一作者是上海有机所硕士生代金玲，邵南启同学为该文章做出了重要贡献。
该论文作者为：Jin-Ling Dai, Nan-Qi Shao, Jin Zhang, Run-Ping Jia, Dong-Hui Wang*
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Cu(II)-Catalyzed ortho-Selective Aminomethylation of Phenols
J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 12390, DOI: 10.1021/jacs.7b06785
王东辉博士介绍
王东辉，2000年毕业于兰州大学化学系有机化学专业，获理学学士学位。2000年至2004年，在中国科学院上海有机化学研究所张兆国课题组担任职工。2004年出国留学，于2007年在美国Brandeis University获理学硕士学位；2010年毕业美国The Scripps Research Institute化学系，获理学博士学位，导师为余金权教授。2010年至2012年，在美国Massachusetts Institute of Technology化学系Stephen L. Buchwald实验室做博士后研究。2012年至2014年，在美国Abide Therapeutics Inc. 任Scientist，从事以丝氨酸水解酶为靶点的新药研发工作。已在Science、 J. Am. Chem. Soc.以及Angew. Chem. Int. Ed. 等期刊发表论文及专利二十余篇。被引用次数超过5000次。2013年11月入选国家第五批“青年千人计划”。2014年至今，任中国科学院上海有机所研究员。
研究方向：
1、过渡金属纳米颗粒催化的偶联反应。纳米颗粒的制备、表征、以及开发其在偶联反应中的高效催化活性。
2、新型功能性聚合物骨架的研究。开发并制备新型聚合物骨架结构，对其主链及侧链进行修饰，研究其性能。
3、自由基化学。利用有机自由基反应，发展全新的构筑C−C，C−O，C−N键的方法，研究反应的机理。开发新的自由基偶联试剂。
4、C−H键活化的研究。开发新的导向基团并实现其导向的偶联反应。
王东辉
http://www.x-mol.com/university/faculty/15636
课题组主页
http://sacofm.sioc.ac.cn/wangdonghui/china/homepage.asp
科研思路分析
Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？
A：如上所述，我们的研究兴趣之一是研究并开发新型的实用性强的自由基偶联反应。苯酚作为一种重要的化工原料，在氧化氛下产生自由基已经有报道。但是问题在于，这一类反应的选择性往往不好。我们的想法很简单，就是通过酚羟基的导向作用，在体系中加入Cu，通过自由基单电子转移的方式来选择性地对苯酚邻位进行官能化，并保留酚羟基官能团。当我们使用胺甲基三氟硼酸钾盐作为偶联试剂时，可以专一地得到邻位偶联的产物。我们通过二维谱等多种检测手段，验证了邻位产物的结构，以及反应的专一选择性。
Q：在研究中过程中遇到的最大挑战在哪里？
A：我们在研究这个反应过程中遇到最大的挑战之一，是对该反应机理的探究。如上所述，该反应具有专一的邻位选择性，换句话说，对位或者其他位置的产物一点都没有。一开始我们对机理也是很疑惑的，后来通过一些实验的佐证，我们提出了反应过程中可能涉及到准分子内六元环的过渡态，这个机理也很好的解释了反应的现象。但是到目前为止，一些机理的细节仍然不是很清楚。我们也不能排除一些其它的有可能的机理历程，例如重排、Mannich反应等。尽管我们尝试了许多方法以及多种途径去验证反应的机理，可是这些验证试验还不能完全反映出该反应的机理。幸运的是，我们因此对研究酚类化合物的选择性官能团化有了更深入的认识和体会，为我们目前以及未来的研究工作打下了非常坚实的基础。
Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助？
A：本项成果最可能应用于药物研发领域。我们这个反应的优势在于其专一的邻位选择性，温和的条件，优秀的产率以及良好的官能团容忍性。我们在拓展底物的过程中，发现大部分底物的产率都非常的高。该反应的操作也比较简单（空气敞口），几乎只要受过一些训练的新手都可以很好的重复。同时，反应中用到的试剂也是常见或者很好制备的试剂。我们通过该反应，也成功制备了一系列的具有药物活性的分子。因此，我们相信该反应可以在药物研发领域以及初级化工品精细化方面提供一种帮助。
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