【有机】有机铝试剂促进的交叉偶联反应新进展

‍‍‍‍

铝是地壳中丰度较高的元素（8%），仅次于氧（46%）和硅（27%），也是丰度最高的金属元素。有机铝化合物也是最早发现的金属有机化合物之一，首次报道可追溯至1859年捷克化学家Vojtěch Šafařík在德国哥廷根大学与同事发现将金属铝与碘乙烷加热，可以得到三乙基铝和碘化铝的复合物（这里插叙一点：他在论文中使用的名字是Adalbert，这是他行基督教坚振礼时的名字。Šafařík是捷克和斯洛伐克著名的科学家，月球上的Šafařík环形山即以此命名）。

然而在此之后的近一个世纪里，有机铝化学的研究几乎处于停滞状态，直到20世纪50年代Karl Ziegler发现第四族元素（Ti, Zr, Hf）卤化物–烷基铝体系在催化烯烃聚合反应中的优异性质后，有机铝化学的研究才开始受到广泛的重视。随后在70年代，根岸英一（Ei-ichi Negishi）将Ziegler-Natta聚合反应的起始步骤单独“提取”出来，发展了此后在有机化学中常用的锆催化烯烃或炔烃的碳铝化反应，这也成为有机铝化学研究中最具代表性的领域之一。作为交叉偶联反应领域的奠基人之一，根岸也首次实现了镍或钯催化参与的有机铝与卤化物之间的偶联反应，因此这类反应往往也被纳入Negishi偶联的范畴。有趣的是，自此开始，有机铝化合物在交叉偶联反应的研究中又受到了新一轮的“冷遇”，不仅被周期表中最接近的同族元素硼远远赶超（Suzuki反应目前已经是应用最广泛的偶联反应），甚至根岸研究团队的注意力在此后几十年中也主要转移至有机锌、有机锆试剂以及不饱和键碳铝化反应这几部分。在二十世纪末到本世纪初，利用有机铝试剂进行交叉偶联反应的研究有了“回暖”的趋势，但与其他的同类反应相比仍然较少。

近年来，日本东京大学大学院药学系研究科的教授内山真伸（Masanobu Uchiyama）和助理教授王超的团队发展了几类新型的基于有机铝试剂的偶联反应。2015年，他们首次报道了在不使用过渡金属催化剂的条件下芳基铝试剂与有机卤化物的直接偶联反应（ACIE., 2015, 54, 4665），该反应具有高收率、高选择性以及良好的官能团兼容性等特点，广泛适用于各类芳基/烯基/炔基碘、溴甚至氯代物。最近，他们报道了镍催化下芳基铝试剂与几种“非经典”的亲电试剂进行偶联反应的系统研究，不仅拓展了铝系交叉偶联反应的应用范围，也进一步展现了有机铝试剂的新颖的反应特性。

长期以来，交叉偶联反应的研究集中在开发新的亲核试剂以及催化剂/配体，发展出许多为人熟知的人名反应/试剂。而对于亲电试剂，卤化物以及高活性的醇/酚磺酸酯则一直占据着“绝对主角”的位置。与磺酸酯相比，天然产物或生命体中常见的酯或醚的C-O键稳定性非常高，这类C-O键的有效断裂及其在交叉偶联反应中的应用对于惰性化学键的活化以及生物活性分子的开发利用都具有重要意义。利用市售的镍催化剂NiCl₂(PCy₃)₂，研究人员发现芳基/烯基/炔基铝试剂能在较为温和的条件下（室温或加热至50~70 ℃的甲苯溶液中）与各类含有C-O键的底物（尤其是活性较低的酯类R–OC(O)R'甚至醚类R–OR'）反应，高效实现了C-O键的断裂和C-C键的形成（图1）。与目前已知的C-O键断裂相比，该反应具有显著的优势：一方面，该反应表现出与Suzuki反应类似的高选择性，反应过程中能有效兼容多种活性官能团；另一方面，有机铝试剂在反应中也表现出较高的活性和反应效率。例如，该反应中使用1.2 – 1.5当量的有机铝试剂就能够使底物完全转化，而已报道的基于有机锌或有机硼试剂的C-O键断裂—偶联反应则往往需要大为过量（> 2.5 eq.）的亲核试剂以及添加剂（例如CsF）。同时，研究人员还发现，该反应不仅能够有效地转化芳香酯/醚，还能适用于烯醇和一些特殊的脂肪醇衍生物（如苄醇），这些都体现了有机铝试剂的优良反应特性。研究人员还利用计算化学的手段研究了该反应的历程，发现铝作为路易斯酸主要对转金属过程起到了促进作用。

研究人员接下来将这一体系应用到C-N键的断裂反应中。胺类化合物也是重要的生物活性分子，所含的C-N键是最稳定的化学键之一。近年来，利用预活化的方法将胺类化合物转化为较活泼的衍生物成为C-N键断裂的一种有效手段。季铵盐以其合成的便利性（室温下能够定量制备，经过滤即可有效分离）以及稳定性（空气中长期保存）成为优异的胺类化合物预活化体。该团队最近报道了基于季铵盐的首例Stille偶联（Nat. Commun., 2016, 7, 12937）和Murahashi偶联反应（CEJ., 2016, 22, 15693）。利用同样的NiCl₂(PCy₃)₂催化剂，研究人员发现有机铝试剂也能与季铵盐有效地发生偶联反应，体现出良好的官能团兼容性和底物适用性。

研究人员还进一步尝试了这一方法在C-F键断裂反应中的应用，发现该体系同样具有良好的反应性。值得特别指出的是，多氟代芳香烃底物参与反应时，处于不同化学环境下（如邻位含有定位效应的基团）的两个反应位点体现出明显的反应差别，可以得到选择性断裂C-F键的产物。

最后，研究人员系统对比了三类底物在当前Al–Ni反应体系下的活性顺序，发现反应溶剂对活性具有重要影响。在合适的反应条件下，含有不同活性位点的底物能够高选择性地在单一位点进行偶联反应，体现了该反应在多样性合成中进一步应用的可能性。

目前该反应所使用的有机铝试剂主要通过金属交换制备，而制备过程中产生的无机盐对反应的活性有较大的影响。通过RMgCl和二异丁基氯化铝反应制备得到的有机铝试剂具有很好的活性，而通过RMgBr或有机锂制备时活性明显下降。噻吩类底物应用于该体系时也表现出较低的活性，这些都需要进一步的改进和优化。

以上成果近期在ACS Catalysis 发表¹，东京大学大学院药学系研究科的硕士研究生杨泽堃和小川博之（Ogawa Hiroyuki）是该论文的共同第一作者。有关反应机理的研究结果在Synlett 期刊以Cluster on C–O Activation 特邀研究论文的形式发表²，杨泽堃是该论文的第一作者。

1. 该论文作者为：Hiroyuki Ogawa, Ze-Kun Yang, Hiroki Minami, Kumiko Kojima, Tatsuo Saito, Chao Wang and Masanobu Uchiyama

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Revisit of Organoaluminum Reagents Affords a Versatile Protocol for C–X (X = N, O, F) Bond-Cleavage Cross-Coupling: A Systematic Study

ACS Catal., 2017, 7, 3988−3994, DOI: 10.1021/acscatal.7b01058

2. 该论文作者为：Ze-Kun Yang, Chao Wang, Masanobu Uchiyama

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

DFT Studies Provide Mechanistic Insight into Nickel-Catalyzed Cross-Coupling Involving Organoaluminum-Mediated C–O Bond Cleavage

Synlett, 2017, DOI: 10.1055/s-0036-1590863

点击“阅读原文”，查看所有收录期刊