【有机】文殊兰型生物碱的集群不对称全合成- 大数跨境

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2017-12-19

导读：南开大学谢建华和周其林等致力于用高效不对称催化反应为关键步骤开展具有重要生理活性的复杂天然产物分子的不对称全合成研究。他们设计了具有手性季碳中心的消旋环己烯酮的不对称催化氢化反应，用于文殊兰型生物碱的

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天然产物全合成研究对充分利用自然资源、发现新药具有非常重要的意义。大多数具有重要生理活性的天然产物分子是具有光学活性的手性化合物，这些手性天然产物分子的不对称全合成是合成化学领域的挑战性课题。石蒜科生物碱是从广泛分布于热带、亚热带及温带地区，具有较高观赏价值和药用价值的石蒜科植物中分离得到的含氮杂环化合物。目前已分离得到的石蒜科生物碱结构多样，家族成员已达500多个，具有抗中枢神经系统疾病、抗肿瘤、抗乙酰胆碱酯酶等生理活性。例如，加蓝他敏已临床应用于治疗阿尔茨海默氏病。文殊兰型生物碱是成员最多的一类石蒜科生物碱，成员达80多种，且多数具有如抗肿瘤、抗菌、细胞毒素、免疫抑制等生理活性。文殊兰型生物碱还是多种其它类型石蒜科生物碱的生源前体，通过酶催化的氧化、芳基重排等过程可以转变为水鬼蕉型、网球花胺型、山小星酸碱型等石蒜科生物碱。因此，文殊兰型生物碱的全合成研究一直受到广泛关注。然而，目前报道的文殊兰型生物碱的不对称全合成主要依赖手性起始原料，而采用不对称催化方法的合成报道非常少。2013年，兰州大学樊春安教授以手性有机小分子催化的不对称反应为关键步骤实现了三种文殊兰型生物碱的不对称全合成（Fan, C.-A.; et al. Chem. Asian J., 2013, 8, 1966-1971）。

文殊兰型生物碱具有镜像5,10b-桥联亚乙基啡啶骨架，3-位羟基构型变化，骨架芳环上取代基不同，这些造成了它的数量众多。有时，在同一植物中可以分离得到骨架互为镜像，3-位羟基构型相同的非对映异构体。例如，目前已经分离得到芳环上取代基完全相同，但是骨架和羟基构型不同的对映异构体和非对映异构体“四姐妹”：(-)-siculine、(+)-siculine、(-)-8-O-demethylmaritidine、(+)-8-O-demethylmaritidine（图1）。芳环上其它取代的文殊兰型生物碱是否也存在四种异构体？这些未分离得到的异构体是否具有更好的生理活性？这些都是合成化学家和药物学家在思考的问题。

图1. 文殊兰型生物碱具有镜像骨架

近年来，南开大学谢建华和周其林等致力于用高效不对称催化反应为关键步骤开展具有重要生理活性的复杂天然产物分子的不对称全合成研究。他们利用自己发展的手性螺环催化剂完成了石蒜科生物碱加蓝他敏（Org. Lett., 2012, 14, 2714-2717）、石蒜烷的不对称全合成（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 593-596; Adv. Synth. Catal., 2013, 355, 1597-1604），显著提高了全合成的效率和选择性。在此基础上，他们在文殊兰型生物碱具有镜像骨架结构及其生源合成途径的启发下，设计了具有手性季碳中心的消旋环己烯酮的不对称催化氢化反应，用于文殊兰型生物碱的集群不对称全合成。他们发现手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP （Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 7329-7332）对于反应具有优秀的对映选择性。他们分别采用（R）或（S）构型的催化剂，以35-46%的收率和优秀的对映选择性（86-98% ee），完成了12种文殊兰型生物碱及8种类似物的集群式不对称全合成（图2）。反应可以克级规模进行，并不影响收率和选择性。由于消旋环己烯酮底物可以按文献已知的仿生合成路线经4步反应得到，加上不对称催化氢化反应，共5步反应即能够得到多种文殊兰型生物碱，实为一条快速、简洁的合成方法。

图2. 文殊兰型生物碱集群不对称全合成

从不对称催化氢化所得到的文殊兰型生物碱及其类似物出发，经过三溴化硼脱O-苄基保护、钯碳催化氢化还原双键等转化即可合成文殊兰型生物碱 (-)-siculine、(+)-siculine、(-)-8-O-demethylmaritidine、(+)-8-O-demethylmaritidine和氢化文殊兰生物碱(+)-dihydrovittatine、(+)-dihydroepivittatine、(-)-dihydrocrinine、(-)-dihydroepicrinine等（图3）。

图3. 脱苄基和氢化合成文殊兰型生物碱及氢化文殊兰生物碱

通过在3-位羟基上引入甲基，将双键环氧化等转化还可以合成得到文殊兰型生物碱(-)-buphanisine、(-)-buphanidrine、(-)-flexinine和(-)-augustine（图4）。

图4. 甲基化和双键环氧化合成其它类型文殊兰型生物碱

至此，作者发展了以不对称催化氢化为关键步骤的文殊兰型生物碱的集群不对称全合成方法，以5-9步反应，7.9-29.4%的总收率合成了24种文殊兰型生物碱及8种类似物。相关研究结构发表在Chemical Science 上。文章第一作者是南开大学化学学院元素有机化学重点实验室博士研究生左晓冬。

该论文作者为：Xiao-Dong Zuo, Shu-Min Guo, Rui Yang, Jian-Hua Xie* and Qi-Lin Zhou*

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