六氢嘧啶（HHPS）是一类重要的饱和杂环化合物，常作为关键骨架存在于天然产物和药物分子中。除了广谱的药理活性和生理活性外，六氢嘧啶类化合物也可以作为聚合物稳定剂或配体用于金属催化的反应。此外，经过一步水解法消除缩胺基团可以将六氢嘧啶转化为一类合成及生物重要性的化合物1,3-二胺。然而在传统的合成中，六氢嘧啶一般是由化学合成的1,3-二胺经缩合反应制备的，因此这条潜在的合成路径并没有实际意义。近日，美国密西西比州立大学化学系的崔歆教授课题组报道了一种简单高效的方法实现了从烯烃到六氢嘧啶和1,3-二胺的快速构建。研究人员使用氯化铟作为催化剂活化甲醛亚胺，与烯烃进行[2+2+2]环化反应，高选择性地得到了六氢嘧啶化合物，经过进一步的原位水解即可实现由烯烃到1,3-二胺的转化。相关工作发表在Chemical Science 上。
图1. 传统的方法和本文策略的对比。图片来源：Chem. Sci.
近年来，[2+2+2]环化反应广泛用于多种全碳或杂环芳香体系的合成，反应一般使用低价金属铑、镍、钴与烯烃进行氧化环化加成得到高价环金属中间体，该物种进一步与双键进行插入反应得到六氢嘧啶。Murakami课题组曾在2010年和2013年报道了使用异氰酸酯分别与烯烃和联烯构建二氢嘧啶二酮类化合物。然而，使用亲电性较弱的亚胺作为反应底物与烯烃进行环化反应直接生成饱和的含氮杂环化合物鲜有报道。反应本身主要存在两方面局限：（1）催化的分子间aza-Prins反应在反应活性上存在很大的难度；（2）通过路易斯酸或布朗斯特酸活化形成的亚铵正离子中间体可能被烯烃或亚胺的双键捕获，因此存在亲核试剂的竞争行为，可能有亚胺低聚化的产物形成。
图2. 反应可能的路线和存在的挑战。图片来源：Chem. Sci.
作者首先使用苯乙烯和对甲苯磺酰基甲醛亚胺作为模板底物，在未添加任何催化剂的条件下对反应进行初步的探索，没有任何热反应发生。随后，作者对两类代表性的布朗斯特酸三氟乙酸和BINOL衍生的磷酸进行考察，发现对该反应都没有催化活性。接下来，研究人员利用一系列主族金属和多种过渡金属对该反应进行尝试，最终发现主族元素铟对该反应具有良好的催化作用。当使用In(OTf)3时，由于酸性过强，体系中有副反应发生，主产物的产率较低；当InCl3作为催化剂时，反应以98%的分离收率得到了目标产物六氢嘧啶。
图3. 反应的优化以及催化剂的筛选。图片来源：Chem. Sci.
在最优的反应条件下，作者对InCl3催化的[2+2+2]环化反应中烯烃的适用范围进行了考察，对位或间位取代基修饰的苯乙烯及其衍生物都能够顺利进行反应并得到相应的产物，富电子烯烃由于具有更强的亲核性，反应的选择性下降，因此需要缓慢发生反应从而使反应向主反应的方向进行。值得注意的是，非芳香体系的共轭二烯（3l）也可以顺利地发生反应，并得到双环产物。内烯烃（3m-3o）对该反应也具有良好的适用性，当使用茚作为烯烃底物时，反应生成单一的顺式三环产物。此外，他们还通过X射线单晶衍射表征获得了产物3c的结构。
图4. 不同类型烯烃底物的考察。图片来源：Chem. Sci.
随后作者对一系列联烯进行了考察，成功得到sp2杂化碳原子的亚甲基六氢吡啶化合物。有趣的是，联烯选择性专一地在端位双键或取代基少的双键发生反应。标准反应条件下，邻、间、对位甲基取代基修饰的苯基联烯及其衍生物都能顺利参与反应，得到相应的产物（7a-7d）。不同卤代芳基联烯也适用于该[2+2+2]环化反应，并以62-96%的分离收率得到相应的产物。同时，产物7e的结构通过X射线单晶衍射表征得到确证。
图5. 不同类型联烯底物的考察。图片来源：Chem. Sci.
作者还对产物做进一步衍生化，使用烯烃和联烯分别得到两种不同类型的产物，在催化量盐酸的作用下，可以一步水解，从而以88%和92%的分离收率得到1,3-二胺，为从烯烃制备1,3-二胺提供了一种简单有效的新方法。
图6. 六氢嘧啶水解得到1,3-二胺。图片来源：Chem. Sci.
通过一系列的对比实验，作者推测反应可能经历分步反应过程：首先In3+与亚胺2a络合产生高亲电性的亚铵盐物种A，随后A与烯烃通过分子间aza-Prins反应产生碳正离子B，选择性地被另一分子亚胺捕捉得到一种新的亚铵盐B，B通过消去反应，随后质子化得到C，最后得到产物8，从而验证了几种底物参与反应的顺序：亚铵盐-烯烃-亚胺。同时，可分离的产物8以可逆的方式返回中间体B重新参与反应。最后，中间体D发生环化并再生催化剂。而在联烯参与的选择性环化反应中，作者推测反应机理如下：首先，生成的亚铵盐被联烯捕获，生成中间体E并形成共振式E'，接下来另一分子的亚胺进攻位阻小的E'，从而区域专一性地得到碳正离子中间体F，经过环化反应得到目标产物7。
图7. 合理的反应机理。图片来源：Chem. Sci.
总结
崔歆教授团队报道了一种有效且实用的方法实现了烯烃/联烯与亚胺参与的[2+2+2]环化反应，得到一系列的六氢嘧啶及烯基化六氢嘧啶衍生物。该体系利用商业可用且环境友好的InCl3作为催化剂，将各种不同取代基修饰的亚胺、烯烃以及联烯等含C=C双键的化合物转化为饱和的含氮杂环化合物。该反应经过催化的分子间aza-Prins过程，展示了一种全新的反应路径，使用多种烯烃和联烯为六氢嘧啶类化合物和1,3-二胺的合成打开了一扇新窗户。这一成果近期发表在Chemical Science 上，论文的第一作者是崔教授团队的博士后周慧博士。
该论文作者为：Hui Zhou, Hetti Handi Chaminda Lakmal, Jonathan M. Baine, Henry U. Valle, Xue Xu, Xin Cui
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Catalytic [2 + 2 + 2] cycloaddition with indium(III)-activated formaldimines: a practical and selective access to hexahydropyrimidines and 1,3-diamines from alkenes
Chem. Sci., 2017, 8, 6520, DOI: 10.1039/C7SC02576A
崔歆教授简介
崔歆，博士，密西西比州立大学（MSU）助理教授，在Journal of American Chemical Society、Angewandt Chemie International Edition、Chemical Science 等主流化学期刊发表SCI学术论文25篇，总引用量1176，h-index=18、i10 index=19，曾于中国科学技术大学本硕博连读，随后在南佛罗里达大学（USF）和纽约城市大学（CUNY）任研究助理教授和助理教授。2016年崔教授课题组从CUNY迁往MSU化学系，课题组现有一位客座教授、一位博士后研究员和四位研究生。
http://www.x-mol.com/university/faculty/46681
近期新增期刊
本文版权属于X-MOL（x-mol.com），未经许可谢绝转载！欢迎读者朋友们分享到朋友圈or微博！
长按下图识别图中二维码，轻松关注我们！
点击“阅读原文”，查看所有收录期刊
