【有机】Cu/Pd协同催化合成手性的非天然α-氨基酸- 大数跨境

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【有机】Cu/Pd协同催化合成手性的非天然α-氨基酸

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2017-10-31

导读：武汉大学的王春江教授发展了一类新型的Cu/Pd双金属协同催化体系，成功克服了上述不足，以非常优异的对映选择性实现了席夫碱类化合物的α-烯丙基烷基化反应，得到一系列α,α-双取代-α-氨基酸衍生物。

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α,α-双取代-α-氨基酸化合物在构建天然产物和设计合成非天然多肽及蛋白质方面具有非常重要的应用，同时还可作为酶抑制剂在生物体内发挥作用。如何获得高光学纯度的α,α-双取代-α-氨基酸一直以来是有机合成研究中的热点和难点之一。

氨基酸衍生的席夫碱类化合物的α-官能化反应是一种常见的合成非天然α-氨基酸的方法。其中，α-烯丙基烷基化反应由于具有操作简单、条件温和、产物潜在应用价值高等优点受到广泛的关注。该反应在1986年首次报道（Tetrahedron Lett., 1986, 27, 23）以来，实现其不对称催化主要存在两种模式：第一种是使用钯和手性配体络合物作为催化剂来控制反应的立体选择性，然而产物的光学纯度在多数情况下都不够理想是该方法的一大弊端。其原因可能是该模式中的反应位点和催化位点通常处于π-烯丙基平面的两端，距离较远。另一种催化模式则是利用手性相转移催化剂和钯催化剂协同催化，可以较高的对映选择性构建α-单取代氨基酸，但对于α,α-双取代-α-氨基酸却无能为力。因此，通过烯丙基烷基化反应构建高光学纯度的α,α-双取代-α-氨基酸具有较大的挑战性。近日，武汉大学的王春江教授发展了一类新型的Cu/Pd双金属协同催化体系，成功克服了上述不足，以非常优异的对映选择性实现了席夫碱类化合物的α-烯丙基烷基化反应，得到一系列α,α-双取代-α-氨基酸衍生物。在该体系中，非手性的钯(0)催化剂作为烯丙基化催化剂，而手性铜(I)络合物则与席夫碱络合形成亚甲胺叶立德并控制反应的立体选择性。

图1. 氨基酸衍生席夫碱的烯丙基烷基化反应构建非天然的α-氨基酸

在筛选了一系列反应条件后，作者使用Pd(PPh₃)₄和CuBF₄/(S,S_p)-ⁱPr-Phosferrox作为协同催化剂、Cs₂CO₃作为碱、-20 ℃条件下以二氯甲烷作为溶剂可以得到最优的结果。在该条件下，作者对席夫碱和烯丙基碳酸酯类化合物的底物适用性进行了考察。可以看到，该反应的底物适用性非常广泛，在首先考察的肉桂醇碳酸酯中，芳香环上取代基的位置和电性对反应的结果影响较小，杂环和烷基取代的烯丙基碳酸酯也可以很好地在该催化体系下反应。此外，作者还尝试了烯丙基以及2-甲基烯丙基碳酸酯参与反应，并取得了很好的结果。

图2. 烯丙基碳酸酯的底物适用性考察

作者继续考察了席夫碱的底物适用性，多种天然、非天然氨基酸衍生的席夫碱在该催化体系下都能很好地参与反应，以优异的产率和对映选择性得到一系列α,α-双取代-α-氨基酸衍生物。

图3. 席夫碱的底物适用性考察

随后作者还尝试了将该催化体系应用于更具有挑战性的甘氨酸甲酯衍生席夫碱的双烯丙基化反应。相比于单烯丙基化反应，该设想存在多个难点：（1）反应的催化活性是否足以实现双烯丙基化；（2）如何避免可能产生的偕二烯丙基化产物；（3）催化剂能否识别两种烯丙基取代基之间的微小差别，从而实现反应的立体控制。经过对反应条件的仔细筛选后，作者成功通过两步一锅法实现了这一设想，第一步的烯丙基化反应选择碱性较弱的有机碱Et₃N，可以有效避免不利的偕二烯丙基化反应历程，通过改变两种不同烯丙基碳酸酯的投料顺序，在同一条件下通过一锅法双烯丙基化反应可以得到目标产物的一对对映异构体。

图4. 不对称双烯丙基化反应

最后，作者还成功地将反应放大至克级并将该方法学应用于一系列PLG模拟肽的关键中间体合成中，首次通过不对称催化的方法实现了该类中间体的合成，由此证明作者发展的方法学具有较高的实用性。

图5. 克级规模的反应和应用转化

总结

作者发展了一类新型的Cu/Pd协同双催化体系并成功实现了席夫碱的α-烯丙基化反应，高效获得了一系列高光学纯度的α,α-双取代-α-氨基酸衍生物，并将其应用于多个PLG模拟肽的合成中。与此同时，该催化体系还能实现甘氨酸衍生席夫碱的双烯丙基化反应，同样取得了理想的结果。这一新颖的方法对丰富非天然氨基酸的合成具有重要的意义。相关工作近期发表在国际知名期刊Angewandte Chemie International Edition 上，第一作者为卫亮博士。

该论文作者为：Liang Wei, Shi-Ming Xu, Qiao Zhu, Chao Che and Chun-Jiang Wang

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