【有机】膦催化的不对称[4+4]环化构建手性八元环结构- 大数跨境

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2018-01-18

导读：新加坡国立大学的卢一新教授课题组首次实现了有机膦催化手性八元环结构的合成。

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不对称的膦催化在过去的十年内取得了很多突破性进展，有机膦催化的[3+2]、[4+2]、[4+1]等环加成反应已成为合成五元或六元环化合物的强有力工具。但关于七元环或八元环这样的中等环系化合物的合成，特别是手性合成尚无报道。目前极为有限的研究主要致力于七元环化合物的合成，而手性膦催化八元环结构的合成尚未实现。

近年来，新加坡国立大学的卢一新教授课题组首次将α取代的联烯酮应用于膦催化反应，实现了α取代联烯酮的不对称[4+2]环化反应，从而构建一系列氧/氮杂的手性六元环化合物（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 54; Org. Lett., 2016, 18, 2138; Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 5059; Org. Lett., 2017, 19, 4126; Org. Lett., 2017, 19, 3111）。最近，该课题组首次实现了有机膦催化手性八元环结构的合成。利用α取代的联烯酮和α,β-不饱和亚胺作为底物，在氨基酸衍生的手性膦催化下，[4+4]环化反应能够有效地进行，从而得到含有苯并呋喃/吲哚结构的八元氮杂环。该反应具有条件温和、底物适用性好、收率高等优点，产物ee值大多在98%以上。相关论文发表于Angew. Chem. Int. Ed.，第一作者为新加坡国立大学的博士研究生倪幻真。

作者首先选择不饱和亚胺1a和α-甲基取代的联烯酮2a作为底物对反应条件进行筛选，确定了最佳的催化剂为L-苏氨酸衍生的二肽膦4b。在最佳条件下，作者对底物的普适性进行考察，不同芳基取代的α,β-不饱和亚胺都能高效地得到目标产物，ee值大多都在98%左右。随后，作者对联烯酮的底物适用范围进行考察，不同芳基取代的联烯酮都能得到很好的反应结果。烷基取代的联烯酮由于活性太低，反应产率和ee值都大幅度下降。此外，为了进一步展示该[4+4]环加成方法的适用性，作者初步研究了α,β-不饱和亚胺6与联烯酮2a的环加成反应，高效得到了含有吲哚结构的氮杂八元环，ee值都在95%以上。

Figure 1. the formal [4+4] annulation of the allene ketone 2a with different α,β-unsaturated imines (1)

Figure 2. the formal [4+4] annulation of the α,β-unsaturated imine 1a with different allene ketones (2)

Figure 3. formal [4+4] annulation of α,β-unsaturated imines (6) with 2a

最后，作者提出了反应可能的机理。联烯酮经膦催化剂亲核进攻得到两性离子中间体A，其γ异构体对不饱和亚胺进行共轭加成，得到中间体B。由于Ts保护基的位阻较大，氮离子直接进攻联烯的β-C受到抑制，再加上β'-C上的H具有酸性，容易去质子化，从而发生分子内的质子转移得到中间体C。异构化形成的中间体D随后发生质子转移以及分子内共轭加成得到最终的产物。