Spiroleucettadine是2004年首次从亮黄色的钙质海绵Leucetta 中分离出来的生物碱。这种海洋天然产物表现出对耐久肠球菌显著的抗菌活性（MIC < 6.25 μg•mL-1），与此同时还具有新颖的反式稠环2-亚胺咪唑-四氢呋喃母核结构，由此引发了广泛的关注。然而连续几个研究团队在研究利用高价碘参与的氧化螺环化反应构建核心稠环骨架时均发现，5,5-反式稠环与2-亚胺咪唑结构十分不稳定，天然产物的合成尝试纷纷失败。由此他们开始对这种结构的合理性提出质疑，并重新修正了spiroleucettadine的结构（2）。该结构还进一步通过密度泛函理论（DFT）计算和X射线单晶衍射得到证实。
图1. spiroleucettadine的最初结构（1）和修正结构（2）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
鉴于X射线单晶衍射表征并不是一贯可靠，而核磁共振表征和质谱分析的研究也无法得到该天然产物分子具体的结构，化学合成便成为唯一确定其结构的有效手段。最近，澳大利亚沃尔特和伊莉莎霍尔医学研究所的Guillaume Lessene教授与新西兰奥塔哥大学的Bill Hawkins教授等人发展了一条高效的仿生合成路线，以L-酪氨酸作为原料，实现(-)-spiroleucettadine的首次专一选择性全合成。合成过程中两次使用高价碘参与的氧化反应，分别用以构建螺环中心以及甲氨基侧链。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。
作者首先对spiroleucettadine 2进行逆合成分析。2可以经由咪唑啉酮9通过具有挑战性的C5氧化来实现，而9可以通过脲中间体10发生高价碘参与的氧化/双环化反应来合成，而中间体10可以很方便地由酪氨酸衍生的酮11来制备。
图2. 逆合成分析。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者从商业可得的N-Boc-L-酪氨酸甲酯12出发，起始原料12的酚羟基进行O-苄基化和甲酯水解两步反应得到羧酸中间体13，两步产率分别为87%和82%。13顺利转化为相应的Weinreb酰胺14，与对甲氧基苄基格氏试剂反应，得到的中间体在酸性条件下消除Boc保护基得到α-氨基酮盐酸盐中间体15，两步产率分别为67%和74%。
图3. α-氨基酮盐酸盐中间体15的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
随着快速建立起的spiroleucettadine碳骨架，接下来作者致力于构建N-甲基硫脲部分。盐酸盐中间体15中和后与N-甲基氨基甲酰基咪唑反应得到中间体16，16在弱酸性条件下进行氢化消除苄基，主要得到脱水的咪唑啉酮产物17。然而，作者发现该副反应可以通过改变保护基消除的顺序得到很好的避免。中间体11通过Pd/C氢化消除苄基保护基得到酚中间体18，18经TFA处理消除Boc保护基，以93%的产率得到19，接着与N-甲基氨基甲酰基咪唑反应得到咪唑啉酮20，20与中间体10之间存在平衡，其混合物无需纯化直接在PIFA的氧化下得到中间体9，两步总收率为17%，其结构也通过X射线单晶衍射表征得以确定。
图4. 咪唑啉酮9的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
顺利得到咪唑啉酮中间体9后，反应进一步以氟苯作为溶剂，在DMP的氧化下以75%的产率顺利得到21，21再与甲胺盐酸盐发生亲核取代反应，以91%的产率得到目标产物2，由此完成了spiroleucettadine的全合成。
图5. (-)-spiroleucettadine 2的最终合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
——总结——
Guillaume Lessene与Bill Hawkins教授等人首次报道了(-)-spiroleucettadine的全合成工作，他们以L-酪氨酸衍生物作为起始原料，通过11步的仿生合成途径实现了天然产物分子的高效合成。该方法简单高效，其中只需要经历两次保护基消除过程。两次设计高价碘试剂参与的氧化反应是整个全合成路线中的关键，分别用于构建螺环中心以及甲氨基侧链。该工作对继续深入研究Leucetta 生物碱的生物活性及构效关系具有重要的意义。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Total Synthesis of (-)-Spiroleucettadine
Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14663, DOI: 10.1002/anie.201708110
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