酶催化的C–S键形成是生物系统中常见的过程。例如，非血红素铁酶EgtB催化γ-谷酰基半胱氨酸和N-α-三甲基组氨酸的亚磺酰化反应中发生硫原子和氧原子的转移。最近，在酶催化反应的启发下，结合课题组前期在多功能官能团氧乙酰胺（-ONHAc）作为导向基团的研究工作，南京大学的赵劲教授课题组报道了在生物相容的条件下，经过分子内重排构建邻位硫亚胺基苯酚化合物的方法。相关工作发表在Nature Communications 上。
图1. 邻位硫亚胺基苯酚的合成策略
邻位官能团化的苯酚化合物在药物和材料中具有重要的应用，发展邻位官能团化苯酚的合成方法一直是有机化学领域的研究热点。目前，大部分合成方法用来构建苯酚邻位的C–C键，然而在许多药物或者生物活性分子中往往含有C–X（X=S, N, O）键，因此，构建邻位杂原子取代的苯酚化合物具有非常重要的意义。作者以N-酚氧乙酰胺（-ONHAc）作为底物，对硫化试剂、添加剂和溶剂等条件进行筛选，得到的最优条件为：以N-(硫代)邻苯二甲酰亚胺作为硫化试剂、甲醇作为溶剂，室温条件下在空气中反应3小时。在最优的反应条件下，作者首先对N-酚氧乙酰胺进行了底物拓展（图2），无论是给电子的甲基﹑叔丁基，还是吸电子的氟﹑氯﹑溴﹑酯基取代的底物均可以得到良好至优秀的产率。将底物中的乙酰基换为三甲基乙酰基或者苯甲酰基时该反应仍然可以顺利进行。随后，他们对N-(硫代)邻苯二甲酰亚胺底物进行拓展。无论是芳香族还是脂肪族的硫化试剂都可以得到中等至良好的产率（图3）。
图2. N-酚氧酰胺的底物拓展
图3. N-(硫代)邻苯二甲酰亚胺的底物拓展
由于该方法在室温下便可以进行，作者对该方法在生物学方面的应用进行了研究（图4）。首先，在空气中以含有5% DMSO、pH=7.4的磷酸盐缓冲溶液（PBS buffer）作为溶剂时，该反应可以顺利进行。无论在反应中加入等当量的氨基酸或者蛋白质，还是加入细胞裂解液，对该反应基本没有影响，表现出优异的生物兼容性。此外，作者还设计合成了非荧光的香豆素底物1p，1p与2a在该水相条件下反应时发生荧光turn on的过程，得到荧光产物3pa，该方法在小分子荧光标记方面具有潜在的应用。
图4. 方法学应用于水相体系
磷脂是构成细胞膜的主要成分，在药物传递﹑构建微反应器和研究蛋白-膜的相互作用中具有重要的应用。发展从头开始合成磷脂的方法并自组装成膜具有重要的意义。作者进一步设计合成了非荧光的1-十六酰-SN-丙三醇-磷酸胆碱的类似物1q，以1q作为底物通过C–S键的偶联反应实现了原位形成荧光的磷脂，并得到自组装荧光的磷脂膜（图5）。
图5. 该方法学应用于荧光磷脂膜的原位形成
总结
赵劲教授课题组发展了一种生物相容的合成邻位硫亚胺基苯酚的方法，该反应以N-酚氧乙酰胺作为底物，N-酚氧乙酰胺不仅可以用作导向基团，而且O–N键可以作为内源氧化剂，乙酰胺部分作为形成硫亚胺的胺源参与反应。该方法在空气中室温条件下能够快速构建C–S键和S=N双键，不需要使用过渡金属催化剂，并具有良好的生物相容性。最后，作者发展了在水相中可能用于小分子荧光标记的香豆素衍生的荧光探针，并且原位形成蓝色荧光的磷脂，并自组装为荧光磷脂膜。文章的第一作者是南京大学的博士研究生熊峰。
该论文作者为：Feng Xiong, Liang Lu, Tian-Yu Sun, Qian Wu, Dingyuan Yan, Ying Chen, Xinhao Zhang, Wei Wei, Yi Lu,Wei-Yin Sun, Jie Jack Li and Jing Zhao
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A bioinspired and biocompatible ortho-sulfiliminyl phenol synthesis
Nat. Commun., 2017, DOI: 10.1038/ncomms15912
导师介绍
赵劲
http://www.x-mol.com/university/faculty/11607
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