钯催化的C-N键形成反应是合成复杂结构分子的重要方法。在过去的二十年中，化学家们已经建立了许多碱性条件下将芳基卤化物或拟卤化物亲电试剂与胺类亲核试剂偶联的方法，在配体和前体催化剂的开发中取得了显著的进展。但由于胺的N-H键酸性较弱，大多数催化体系需要使用无机强碱，目前还没有有效的方法实现有机胺作为碱的Pd催化C-N键交叉偶联反应，胺化过程的效率及官能团兼容性均需要得到进一步的改善。例如，金属烷氧化物和氨基锂等碱对水汽敏感，与碱性条件下发生反应的官能团不兼容；如果换用不溶性的无机碱，如碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等，大量使用时很难搅拌，而且需要很高的钯催化剂负载量。
为了克服这类问题，美国麻省理工学院的Stephen Buchwald教授课题组使用商品化的二烷基三芳基膦配位的钯催化剂，在可溶性弱碱存在的条件下就可以实现广谱的C-N键偶联反应。该反应条件温和，对于碱性条件下高度敏感的官能团也能表现出良好的兼容性。相关工作以全文的形式发表在J. Am. Chem. Soc.上。
图1. 钯催化C-N键形成反应可能的催化循环以及存在的问题。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
尽管有机碱可广泛用于有机合成，具有广谱的pKBH+，适用于连续流动化学，与亲电官能团能够很好地兼容，但在C-N键偶联的应用中并不多见，目前仅有的几例报道分别是膦化合物作为碱促进的偶联反应、Stephen Buchwald课题组发展的DBU或者MTBD促进的偶联反应，但底物仅限于一级芳香胺，且需要微波高温条件。David MacMillan课题组也发展了DABCO促进光氧化还原催化的偶联反应，但底物适用范围也较为有限。Phil Baran课题组组发展了DBU作为碱、电化学促进的偶联反应，适用的底物包括二级胺和酰胺。为了克服以上方法的局限性，作者发展了一种新的催化体系，利用商品化的配体和有机弱碱实现了多种胺类化合物的偶联过程。
图2. 过渡金属催化C-N键的形成反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者以芳基三氟甲磺酸酯和有机胺或者酰胺的偶联反应为例，对不同钯催化剂进行了考察，设计了化学计量的氧化加成反应。在芳香胺、酰胺和伯胺参与的偶联反应中，DBU作为碱的效果好于其他弱碱，如三乙胺（TEA）和DABCO等。他们使用不同对甲苯基-氧化加成的配合物作为催化剂，底物对甲苯基三氟甲磺酸酯与苯胺发生偶联时，多种配体都能够促进C-N偶联反应的发生。当前体催化剂为P6与P5时，反应在室温下几乎定量地生成了交叉偶联产物，使用P4仅以中等的产率得到目标产物，膦配体包含环己基（Cy）时不能得到任何目标产物。最终，作者选择了商品化、空气中稳定的L6配位的预催化剂COD(L6-Pd)2来进一步研究不同pKa和亲核性的胺参与的C-N键偶联反应。当苯甲酰胺与芳基三氟甲磺酸酯偶联时，反应得到76%的收率，升温至60 ℃后，收率提高至97%。作者使用苄胺作为底物也观察到了类似的反应活性，表明该配体可以促进不同胺类底物参与偶联过程。
图3. DBU存在下钯催化C-N键的形成反应中不同配体的比较。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
选出最佳的配体后，作者以DBU (2.0 mmol)作为碱、COD(L6-Pd)2 (0.005 mmol, 1% Pd)作为催化剂、甲基叔丁基醚MTBE (1.0 mL, 1 M)作为溶剂，反应在60 ℃条件下进行，对底物的适用范围进行了考察，在杂芳基氯化物、溴化物或者三氟甲磺酸酯和芳香胺、酰胺及一级胺的偶联过程中，20几种底物都表现出中等至优秀的产率，底物中的酯基、羟基、硝基、缩酮、氧杂环、硫杂环等都可以兼容。底物中同时存在Cl和OTf时，OTf的反应选择性明显高于Cl，以89%的收率得到目标产物3f。除了L6配体，有些底物中使用L4作为配体也得到了令人满意的结果。
图4. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者还考察了一些对碱敏感的底物，比如在强碱存在下容易发生消除和取代反应的底物。John Hartwig课题组发现，氟烷基胺在碱参与的反应条件下会发生分解，但在该体系中，这些胺在室温下可顺利发生偶联而不分解（4c）。此外，包含卤代烷基官能团（4a, 4b, 4d）的底物在该反应体系中也可以很好地兼容。在以往发展的反应中，这些底物会发生消除反应而产生相应的烯烃，然而，在该反应条件下并没有发生消除反应，保留的卤代烷基结构为后续的衍生化提供了更多机会。
图5. 敏感底物的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在化学计量和催化量的实验中，作者分别观察到含有大位阻烷基的配体比小位阻烷基的配体表现出更好的反应效果。受Tyler课题组工作的启发，假设磷修饰烷基的大小可能通过配体的空间构型影响钯的亲电活性，由此影响钯结合胺N-H键的酸性。这种酸化作用的大小直接影响关键去质子化步骤的容易程度，并因此决定所需碱的强度。胺结合的氧化加成配合物的结构可以通过X射线单晶衍射分析来阐明，胺与膦分别在钯金属中心的反位。
图6. L6配位的氧化加成配合物的结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
作者还使用15N修饰正丁胺的配合物来研究配体的空间大小对Pd中心原子电荷密度的影响。AlPhos和BrettPhos配体中31P-15N两键偶合的NMR波谱分析表明，含有较大烷基的配体表现出较小的偶合常数（Ad <t-Bu <Cy），反式31P-15N 2J 耦合常数直接受到Pd中心给电子能力的影响，当Pd带有更多的正电荷时，胺结合的配合物表现出更小的负2J 值，因此可以推测，Ad配体给电子能力最弱，与DFT计算结果一致。使用AlPhos（L6）作为配体可以得到最小的2J，表明此时与该络合物结合的胺最容易发生去质子化，由此解释了L6在弱碱条件下参与反应的优势。
图7. 31P-15N的2J 耦合常数。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Stephen Buchwald课题组发展了一种新的催化剂体系，使用有机胺弱碱就可以实现芳基卤化物或者拟卤化物与多种胺或酰胺的偶联。五、六元杂环化合物以及卤代烷基官能团也可以在反应条件下很好地兼容，这些官能团在以往发展的反应中无法稳定存在。机理研究表明，膦取代基的大小可以调节Pd原子中心的电荷密度，由此影响胺-Pd复合物的活性。该反应条件温和、底物适用性广，具有非常重要的实际应用价值。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Breaking the Base Barrier: An Electron-Deficient Palladium Catalyst Enables the Use of a Common Soluble Base in C–N Coupling
J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 4721, DOI: 10.1021/jacs.8b01696
导师介绍
Stephen Buchwald
http://www.x-mol.com/university/faculty/635
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