【有机】钛催化氮杂环丙烷与烯烃的自由基[3+2]环加成反应

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含氮有机化合物广泛存在于药物分子中，高效、高选择性及可持续性构建这些分子显得尤为重要。由于氮杂环丙烷类化合物拥有两个反应位点，开环产物更加多样化。从简单烯烃出发构建氮杂环丙烷结构将促使这类中间体更为丰富易得。目前已报道氮杂环丙烷类化合物的开环方式主要是酸、碱（图1A）或过渡金属催化（图1B）的闭壳反应机理。其主要的反应种类也局限于亲核反应，不饱和分子插入、异构化和偶联反应等。另外，反应的区域选择性也局限于取代较少的C-N键，因而传统的开环反应具有一定的局限性。

自由基类型的反应具有较高的反应活性，并且选择在取代较多的C-N键开环，形成较为稳定的碳自由基，因而利用自由基类型的开环反应可以有效避免传统反应反应性与区域选择性的局限。普林斯顿大学的Abigail Doyle教授课题组报道了镍催化氮杂环丙烷的自由基开环偶联过程，揭示了自由基类型氮杂环丙烷开环反应的可行性。然而底物大多局限于端位或者苯乙烯衍生的氮杂环丙烷。近期，康奈尔大学的林松教授课题组报道了过渡金属钛催化氮杂环丙烷与烯烃的自由基[3+2]环加成反应构建吡咯环结构，相关工作发表在Journal of the American Chemical Society 上。

图1. 氮杂环丙烷的开环反应

图2. 可能的反应机理

作者提出可以利用同时具有单电子氧化与还原能力的金属来实现这一过程，该金属先与羰基上的C=O键配位，实现单电子还原的氮杂环丙烷开环反应，产生的自由基被烯烃捕获，再通过单电子氧化环化反应得到吡咯类产物，金属重新回归原始氧化态，整个反应催化循环中无需加入化学计量的还原剂。由于三价钛能够促进氨基甲酸酯中的N-H键断裂，作者因而受此启发，通过DFT计算发现，当三价钛与羰基氧配位时，氮杂环丙烷的C-O键解离能有所下降。氧化环化虽然从未报道，但仍有许多相似的结构与机理报道可作为理论支撑。

他们首先选择含有酰胺结构的氮杂环丙烷1、丙烯酸叔丁酯2作为反应底物，主要筛选了环戊二烯基配位的钛催化剂、还原剂、溶剂以及不同用量的烯烃，最终发现使用五甲基环戊二烯基三氯化钛作为催化剂、催化量的锌粉作为还原剂、甲苯作为溶剂的条件下室温反应12小时后，可得到94%的核磁共振波谱收率。在最优条件下，作者对底物进行了拓展，发现该反应对于不同种类的烯烃都具有较好的适用性。

图3. 反应条件的筛选

图4. 底物适用性的考察

最后，作者对反应的机理进行了验证。反应中无论加入顺丁烯二酸二甲酯还是反丁烯二酸二甲酯，得到的吡咯环中两个酯基都处于反式的相对位置，从而与提出的自由基机理相吻合。另外，作者通过烯烃的竞争反应发现缺电子烯烃的反应速率更快，也与提出的自由基机理一致，并且排除了氮杂环丙烷开环形成碳正离子的可能性。作者还在反应体系中加入DMPO（5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物），利用ESR表征捕获到自由基中间体，并进一步通过质谱分析证明了该中间体的存在。

图5. 机理验证实验

林松教授及其团队利用过渡金属钛催化剂发展了自由基参与形式上的[3+2]反应，该方法可以高效地构建多取代的吡咯烷结构。

该论文作者为：Wei Hao, Xiangyu Wu, James Z. Sun, Juno C. Siu, Samantha N. MacMillan and Song Lin

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Radical Redox-Relay Catalysis: Formal [3+2] Cycloaddition of N-Acylaziridines and Alkenes

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 12141, DOI: 10.1021/jacs.7b06723

导师介绍

林松

http://www.x-mol.com/university/faculty/48471

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