过渡金属催化的交叉偶联反应是现代有机合成领域中一种极为重要的构筑C-C键的方法。在过去的几十年中，人们发展了丰富多样的催化体系用以实现多种不饱和碳之间的偶联反应，并在医药、农业、化工、材料等领域得到了广泛的应用。然而，这类离子型偶联反应面临的最大难题是不能很好地适用于烷基化试剂C(sp3)-X，其主要原因有以下几点：（1）C(sp3)-X键的富电子特性使其与低价态过渡金属的氧化加成存在很大难度；（2）烷基脂肪链上没有不饱和键，无法通过π电子稳定含有空d轨道的金属原子，导致形成的C-M键键能较弱，容易发生β-H消除或质子解等副反应；（3）烷基参与的还原消除过程相对较慢。近年来，以Gregory Fu为代表的化学家发展了一系列过渡金属催化卤代烷烃参与的C-C键偶联反应，机理研究表明反应经历了单电子转移的自由基偶联过程，反应中的金属物种将电子转移至卤代烷烃，碳-卤键断裂并形成烷基自由基和卤负离子，随后烷基自由基对金属物种进行氧化加成，最终还原消除生成产物。显然，这类不同于传统偶联的反应类型为C(sp3)-C(sp1-3)键的构筑带来了新的方向，越来越多的化学家开始关注这种新颖的自由基偶联反应，包括发展不对称反应、更廉价的金属催化剂以及类型更广泛的C(sp3)-X试剂，特别是非活化的二级和三级烷基化试剂等。目前，Ni催化剂是这类自由基偶联反应报道中最为理想的过渡金属催化剂，其适用的C(sp3)-X试剂的范围包括烷基卤化物、烷基羧酸及酯、烷基硼烷、烷基硅烷、烷基吡啶盐和烷基二氢吡啶等。与其他烷基自由基前体相比，烷基砜试剂具有以下优点：（1）具有广泛的来源，可以通过硫酚对卤代烷烃、醇的取代、硫醚氧化反应方便制得；（2）砜的引入活化了烷基α-C，使其可以作为反应中心与各种亲电试剂（卤代烃、亲电氟化试剂、醛等）发生反应，砜类化合物修饰不饱和基团如烯基还可以发生环加成或Machael/Giese加成反应，有利于多官能化烷基砜的合成；（3）砜类化合物一般为对空气和水稳定的结晶化合物，便于大量运输和储存。因此，通过过渡金属催化烷基砜的脱砜偶联反应实现C(sp3)-C(sp1-3)键的构建具有重要的意义。
近日，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil Baran教授课题组从市售1-苯基-1H-四氮唑-5-硫醇（6）出发，通过简单的化学转化引入多种官能化的烷基，得到多种苯基四氮唑砜（PT-sulfones）砌块，并利用Ni催化烷基砜与芳基锌试剂的自由基偶联反应高效实现了C(sp3)-C(sp2)键的偶联，可以构筑复杂化合物特别是氟烷基化合物。相关工作发表在Science上，共同第一作者为Rohan Merchant、Jacob Edwards和Tian Qin。
图1. 烷基砜脱砜偶联的优势及反应条件的筛选。图片来源：Science
看到上文的“硫醇”二字，可能不少人会心头一紧，不过本文使用的这种硫醇却是无味的白色固体，价格也不贵，使用起来毫无压力。
作者首先以4-哌啶取代的砜3和4-氟苯基氯化锌4为模板底物，对反应条件及砜的R取代基进行了大量的筛选，最佳条件是使用1-苯基-1H-四氮唑（PT）取代的烷基砜3f作为烷基自由基前体、5 mol%的Ni(acac)2•xH2O作为催化剂、5.5 mol%的2,2-联吡啶作为配体、THF/NMP用作混合溶剂，室温下过夜反应，能以71%的分离收率获得偶联产物5a（图1C）。
随后作者在类似的催化条件下考察该类反应的底物适用性。如图2A，通过苯基四氮唑砜3f与不同芳基锌试剂发生偶联，他们合成了13种芳基或杂芳基取代的哌啶化合物（5a, 12-23），其中芳香环上的取代基可以是吸电子基团，也可以是给电子基团，取代位点可以在对位、间位甚至邻位（17, 18），当芳香环上含有Cl原子时不会对反应造成其他影响（21）。Denmark教授早期报道了Fe催化非活化脂肪链烷基苯基砜（RSO2Ph）与芳基格氏试剂的脱砜偶联反应，但是效果并不理想。与之相比，Ni催化非活化的脂肪链烷基苯基四氮唑砜与芳基氯化锌的偶联反应在同样产物的合成上更胜一筹（24-30）。如图2B，作者又考察了18种不同的烷基砜底物，烷基可以是不同取代基的一级烷烃（31-35, 47, 50）、二级脂肪链烷烃（36）或环烷烃（37-46, 48, 49, 51, 52），烷基上修饰的氯原子也可以很好地兼容（35），使用光学活性的底物参与偶联反应也能得到手性保持的产物（50）。他们还从烯基苯基四氮唑砜试剂7出发，通过Diels-Alder反应和脱砜偶联反应合成了具有桥连环烷烃取代基的芳香烃（51）。
图2. 烷基苯基四氮唑砜与芳基锌试剂脱砜偶联反应的底物适用性。图片来源：Science
含氟化合物具有独特的化学性质和药理活性，如何将氟原子或含氟基团引入有机分子中是有机合成领域的研究热点。目前这一领域面临的问题是发展更有效的氟化和氟烷基化方法以及相应的氟化、氟烷基化试剂。不久之前，胡金波教授课题组报道了Fe催化2-吡啶砜基二氟甲烷（2-PySO2CF2H）与二芳基锌的脱砜偶联反应，合成了二氟甲基化的芳香烃（ArCF2H）。如图2C，Baran教授等人通过简便的方法合成了多种氟烷基取代的苯基四氮唑砜试剂，随后利用脱砜偶联高效得到了一系列用其他方法不易合成的氟烷基取代的芳香烃。例如，使用廉价的CH2FCl、CHF2Cl可容易制备的氟烷基苯基四氮唑砜试剂8或9可以用来合成单氟或二氟甲基化的芳香烃53-55和56-58。通过亲电氟化反应将F原子引入苯基四氮唑砜试剂烷基α-C后可以合成单氟或二氟烷基化的芳香烃（59-63）。如图2D，烯烃或羧酸酯衍生的自由基与烯基苯基四氮唑砜试剂（7, 11）发生Giese自由基加成反应可得到结构多样的烷基苯基四氮唑砜，并在随后的脱砜偶联中表现出高反应活性。如图2E，作者认为该反应经历了单电子转移的自由基历程，并通过一些机理实验进行了验证，如自由基钟实验。
当然，作为全合成的大牛，Baran教授进一步展示了这一方法在其他复杂分子合成中的优势，反应的步骤简洁、试剂简单易得、操作方便等（图3A-D）。此外，该方法具有很好的化学选择性，当底物中含有其他自由基偶联基团如氧化还原活性的酯时，通过脱砜偶联和脱羧偶联可分步实现底物的转化（图3E）。
图3. 利用脱砜偶联反应实现复杂分子的高效合成。图片来源：Science
——总结——
Phil Baran教授课题组通过不同烷基取代的苯基四氮唑砜试剂作为自由基前体，在温和条件下实现了Ni催化烷基苯基四氮唑砜与芳基锌试剂的偶联反应。该反应具有良好的官能团兼容性、出色的化学选择性，能以最短的路线制备具有广泛用途的复杂分子，表现出广阔的应用前景。“世有伯乐，然后有千里马。千里马常有，而伯乐不常有。”虽然砜类化合物作为自由基试剂参与的反应并不少见，但是“慧眼识珠”的Baran教授为这类化合物找到了一个发挥崭新功用的平台——基于sp3杂化C的自由基偶联反应。
说到这里，大家可能更加关注这类苯基四氮唑砜试剂是否能快速地进行克级制备以及是否便于储存，答案是肯定的。本文supporting information近600页，欲了解更多信息可以自行阅读。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Modular radical cross-coupling with sulfones enables access to sp3-rich (fluoro)alkylated scaffolds
Science, 2018, DOI: 10.1126/science.aar7335
导师介绍
Phil Baran
http://www.x-mol.com/university/faculty/668
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