中环内酯结构是许多具有生物活性天然产物以及药物分子的重要优势骨架。中环内酯自身结构带来的环化过程中动力学选择性以及热力学上存在的跨环相互作用力等因素，也使发展高效、高选择性中环内酯骨架的构建方法成为有机合成领域的热点和挑战。
近几十年来，有机化学家一直在该领域进行着不懈的努力和探索，并逐步发展了许多高效、高选择性中环内酯合成的新方法，取得了许多原创性的研究成果。这些方法大体上可以归纳为：（1）线型酯的环化策略，如通过RCM反应、Diels-Alder反应、自由基环化反应或分子内的烯基化反应等，将预先官能化线型酯的两个侧链接合，从而得到内酯结构；（2）基于“羰基中心”的内酯化策略，如Corey−Nicolaou内酯化、Keck−Steglich内酯化、Mitsunobu反应、Shiina反应以及Yamaguchi内酯化等。
目前这些常用的合成方法尚存在一些问题，如“羰基中心”的内酯化策略中通常使用化学计量的“活化试剂”，不符合合成的原子经济性。此外，考虑到多数中环内酯骨架上都含有一个或多个立体化学中心，除了采用底物控制策略外，实现中环内酯骨架化合物的对映选择性合成也是以上内酯化策略不能解决的问题。
上述局限性表明，人们需要寻找一种能够更好地满足原子经济性和步骤经济性、且能够在酯化环化过程中实现立体控制的催化方法来实现中环内酯的对映选择性合成。清华大学药学院的汪舰教授课题组长期致力于氮杂卡宾作为有机分子催化剂用于各类杂环骨架不对称合成的研究，由此发展了一系列全新的合成方法学。基于以上对内酯构建策略的思考，在前期研究的基础上，他们设计通过手性氮杂卡宾与底物形成具有一定立体化学环境的酰基卡宾中间体结构，诱导分子内1,3-二醇去对称化醇解反应的发生，从而实现中环内酯的对映选择性合成。在反应条件优化的过程中，他们还发现利用手性氮杂卡宾和磷酸共催化的体系能够更好地实现反应对映选择性的控制。值得注意的是，该催化反应成功地构建了一个手性季碳。良好的底物适用性、优异的对映体选择性以及温和的反应条件为中环内酯的不对称合成提供了简洁的途径。
图1. 底物适用性的考察
同时，该催化反应还可进一步拓展到8-12元环内酯的合成中，且同样适用于烷基脂肪链、亚甲基以及三级胺修饰的底物中。
图2. 8-12元环内酯的合成
为了进一步证明该反应的实用价值，作者将合成的内酯做进一步简单的转化，得到多种多官能化的手性中环化合物。
图3. 基于该方法学合成内酯的进一步转化
相关成果近期发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者是清华大学的博士研究生吴自俊。
该论文作者为：Zijun Wu, Jian Wang
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
Enantioselective Medium Ring Lactone Synthesis Through a NHC-Catalyzed Intramolecular Desymmetrization of Prochiral 1,3-Diols
ACS Catal., 2017, 7, 7647, DOI: 10.1021/acscatal.7b02302
导师介绍
汪舰
http://www.x-mol.com/university/faculty/17926
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