烯醇化物等价体对α,β-不饱和羰基类化合物的加成反应是构建C-C键的常用方法之一，相应的不对称催化反应也在过去的几十年中得到广泛的研究。α,β-不饱和醛、酮可通过亚铵离子、Brønsted酸及Lewis酸等参与的不对称催化方法实现Michael加成。α,β-不饱和酯参与Michael加成反应的研究至今已有一百多年的历史，然而其不对称催化过程仍然面临着挑战。2017年，Herbert Mayr等人对一系列的Michael加成受体进行了系统的定量研究，数据表明，相比于其他Michael加成受体，α,β-不饱和酯的亲电活性较低。
德国马克斯•普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授是有机分子催化领域研究的奠基人。最近，他领导的研究团队利用silylium imidodiphosphorimidate （IDPi）作为Lewis酸，成功实现了硅基烯酮缩醛对α,β-不饱和酯的高效不对称Mukaiyama-Michael加成反应（图1）。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图1. 不对称催化的Michael加成反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者首先选择商品化的底物反式肉桂酸甲酯1a和硅烷2a作为模板底物对反应条件进行筛选，主要对不同催化剂、溶剂和反应温度等进行考察，最终权衡产率和对映选择性，最佳反应条件为4e作为催化剂，环己烷作为溶剂，反应温度为0 ℃（图2）。
图2. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最优条件下，作者对底物的适用范围进行了考察。首先固定2a，探究α,β-不饱和酯中不同R取代基对反应结果的影响。当R为芳基取代基时，苯环上取代基的电性和位置对产率和对映选择性影响较小，不同底物都能以优秀的产率和对映选择性得到产物3a-3l。然而苯环取代基的性质和位置对反应时间影响较大，底物中最长的需要5天。此外，当R为芳香杂环取代基如呋喃时，同样能以良好的结果得到产物3m。作者也考察了R为脂肪族取代基的情况，位阻小的取代基修饰的底物参与反应时能得到理想的结果，取代基位阻较大时反应结果较差，甚至不反应（图3）。
图3. α,β-不饱和酯底物的适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
作者随后又考察了硅基烯酮缩醛（SKA）底物的适用情况。从结果可以看出，不管是脂肪链式，还是环状的SKA底物都表现出优异的催化活性。对于三取代的SKA底物，其构型对产物的产率和对映选择性影响较小，但是对其非对映选择性影响较大，通常情况下，反式构型的底物能得到更好的非对映选择性（图4）。
图4. SKA底物的适用性考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了证明该反应的实用性，作者对产物进行了一系列的衍生化实验。产物5d通过控制水解条件，可选择性水解位阻小的甲酯基团得到产物7。产物3a可通过LAH还原和环化两步反应得到手性吡喃类化合物9。反应中间体D通过控制还原条件可得到半缩醛产物8（图5）。
图5. 产物的衍生化研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
为了研究反应的机理，作者对醇解前的中间体D进行研究，在NMR波谱分析的辅助下，确定D的Z/E比例高达> 99:1，该结果与C-C键形成的过渡态中α,β-不饱和酯以s-cis构型参与反应相吻合（图6）。
图6. 可能的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
——总结——
Benjamin List教授以IDPi作为Lewis酸催化剂，报道了第一例α,β-不饱和甲酯参与的不对称Mukaiyama–Michael反应，该方法具有良好的底物适用性，产物的产率和立体选择性也非常优秀。作者将进一步对该类催化体系进行拓展，发展其他不同底物参与的不对称催化反应。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
The Catalytic Asymmetric Mukaiyama–Michael Reaction of Silyl Ketene Acetals with α, β-Unsaturated Methyl Esters
Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 2464, DOI: 10.1002/anie.201712088
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